10月9日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員李尹雄團隊以Hypomorphic ASGR1 modulates lipid homeostasis via INSIG1-mediated SREBP signaling suppression為題在JCI Insight上在線發表最新研究成果。該研究結果發現，去唾液酸糖蛋白受體1（ASGR1）通過INSIG1調控SREBPs的激活，敲除Asgr1能夠降低小鼠血液中甘油三酯和膽固醇的水平，從而影響血脂穩態。
血脂異常是代謝性疾病，包括脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病和中風等發生發展的主要危險因素。血液中非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-c）水平升高被認為是引起心血管疾病的重要原因。一項全基因組關聯分析表明，ASGR1雜合突變人群血脂水平及罹患冠狀動脈疾病的風險降低。這項研究結果首次揭示ASGR1可能存在調控脂質代謝的生理功能，但是背后的機理尚未闡明。
ASGR1是肝細胞特異高表達的蛋白，主要介導去唾液酸化糖蛋白的內吞清除。過去對ASGR1的生理功能研究結果發現，其參與了衰老血小板的清除、肝特異性病毒的入侵、自身免疫疾病的發生和腫瘤的轉移等生理過程。為了驗證ASGR1與脂代謝之間的關聯及其作用機理，研究人員分別建立了ASGR1基因敲除的小鼠和細胞模型。實驗結果顯示Asgr1敲除小鼠的各項血脂水平均有不同程度降低，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）的降低最為明顯。進一步研究發現，Asgr1敲除小鼠血脂的降低是由于肝細胞對脂質的吸收增多而分泌減少。ASGR1蛋白缺失后，肝細胞內調控LDLR降解的關鍵蛋白PCSK9在轉錄和翻譯水平表達降低，進而導致LDLR蛋白水平增多，促進LDL的吸收；另一方面，ASGR1蛋白缺失后，肝細胞內組裝VLDL/LDL的關鍵蛋白MTTP在轉錄和翻譯水平均明顯降低，進而導致脂質的分泌減少。
進一步機理研究發現ASGR1缺失能夠在蛋白水平上誘導INSIG1的上調表達，進而把調控脂質代謝的關鍵轉錄因子SREBPs錨定在內質網上，抑制SREBPs蛋白的正常轉運、剪切成熟及入核調控下游脂質合成、轉運及代謝相關基因的表達。因此，ASGR1敲除的肝細胞中，SREBPs下游靶基因PCSK9和MTTP轉錄水平降低，肝細胞對脂質的吸收增多而分泌減少。分別在Asgr1-/-小鼠和ASGR1-/-細胞上敲降INSIG1和回補表達ASGR1，均能有效逆轉ASGR1敲除引起的脂質吸收增多以及分泌減少的表型，說明ASGR1能夠通過INSIG1調控機體脂質的變化。該研究在機理上初步闡明了ASGR1影響血脂穩態的關鍵調控環節，為后續ASGR1的相關研究提供新的方向，同時也為尋找新的降血脂藥物作用靶點提供新的思路和理論基礎。
該研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、廣州市科技計劃、廣東省科技計劃、廣州再生醫學與健康廣東省實驗室前沿研究等項目的支持。
ASGR1調控脂質穩態示意圖