強生公布RNAi藥物JNJ3989雙聯療法和三聯療法臨床數據！

　　2019年第70屆美國肝病研究協會(AASLD)年會于11月8-12日在美國波士頓舉行。美國肝病年會(The Liver Meeting)是目前世界上最大、最具權威的肝臟病學會議，每年都有來自世界各地的9000余名肝病學家和從事肝病研究的專業人士前來參會，一起分享探討肝病學領域的突破性研究成果、新的治療指南以及最新的治療進展。

　　此次會議上，RNAi治療公司Arrowhead與合作伙伴強生旗下楊森制藥公布了JNJ-3989（原名ARO-HBV）與核苷(酸)類似物(NA)雙聯療法的II期臨床數據，以及JNJ-3989、JNJ-6379、NA三聯療法的首批臨床數據。

　　目前，楊森正在開展JNJ-3989、JNJ-6379、NA三聯療法治療慢性乙肝病毒（HBV）感染的IIb期研究。楊森與Arrowhead于2018年10月簽訂一份許可和合作協議而，開發和商業化JNJ-3989。

　　JNJ-3989是一種靶向肝臟的皮下注射抗病毒藥物，旨在通過RNA干擾（RNAi）機制治療HBV感染。目前，JNJ-3989正被開發作為一種潛在的功能性治愈療法，用于HBV感染者。JNJ-3989可沉默所有HBV基因產物，并在當前護理標準核苷酸和核苷類似物作用的逆轉錄過程上游進行干預，這將使機體的天然免疫防御系統清除病毒，并實現功能性治愈。JNJ-6379則是一種口服給藥的衣殼組裝調節劑（CAM），能夠阻斷HBV復制過程中的正常衣殼組裝。

　　此次會上公布的臨床數據如下：

　　——RNAi藥物JNJ-3989聯合NA治療慢性乙型肝炎在擴大隊列中的劑量反應：

　　針對慢性乙肝患者開展的AROHBV1001研究中，JNJ-3989聯合NA對HBsAg、HBV-DNA和HBV-RNA有較強的抑制作用，HBeAg和乙型肝炎核心相關抗原（HBcrAg）的降低不太明顯。

　　具體為：（1）HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中HBsAg的下降相似；（2）100-400mg JNJ-3989的擴大隊列證實了先前的發現，HBsAg下降與這些劑量相似；這些患者中97%（31/32）患者的HBsAg下降≥1.0 log10（90%）

　　；（3）25mg和50mg JNJ-3989劑量對HBsAg有明顯的降低作用，但效果略低于高劑量；（4）JNJ-3989對HBsAg的應答與它從cccDNA和宿主整合病毒DNA（在某些CHB人群中HBsAg的主要來源）沉默HBV RNA的能力一致；（5）JNJ-3989在高達400mg每4周一次（Q4w）給藥3次治療中耐受性良好；（6）總的來說，JNJ-3989顯示了抗HBV特性，這是一種有效的RNAi療法所需要的。

　　——基于RNAi的乙肝三聯療法（NJ-3989、JNJ-6379、NA）的首批臨床數據

　　這是調查由一種RNAi藥物（JNJ-3989，200mg，每4周一次[Q4W]給藥3次）、一種CAM-N藥物（JNJ-6379，250mg每日一次，給藥12周）和一種NA（每日一次）組成的三聯療法治療慢性乙肝患者安全性和有效性的首個臨床研究。研究中，三聯療法的耐受性良好；在給藥期間，所有接受治療的慢性乙肝患者HBsAg、HBV DNA和HBV RNA均顯著降低，HBeAg和HBcrAg的降低不太明顯。具體為：（1）所有患者（n=12）的HBsAg下降≥1.0 log10 IU/mL（90%）（范圍：-1.01至-2.26 log10 IU/mL）；（2）HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中HBsAg的下降相似。

　　目前，評估這種三聯療法長期治療的研究正在進行中，目的是評估慢性乙肝患者的功能性治愈率。

HBV主要的治療靶點（圖片來源文獻-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105）

　　慢性乙型肝炎（CHB）是一種危及生命的慢性病毒性肝臟感染，在長期慢性感染后可導致肝硬化（肝組織瘢痕化）和肝癌。世界衛生組織（WHO）指出，乙型肝炎是一個全球性的公共衛生問題，影響著全世界2.92億人。雖然有預防性疫苗，但感染者的治愈率仍然很低，大多數患者將接受終身治療。

　　目前，市面上銷售的乙肝藥物只能抑制病毒復制，而不能清除病毒。基于RNA干擾（RNAi）和反義RNA技術的藥物，能以高度特異性方式尋找、結合并破壞HBV RNA轉錄本、沉默所有HBV基因產物、阻止病毒蛋白產生，并在當前護理標準核苷酸和核苷類似物作用的逆轉錄過程上游進行干預。病毒蛋白的敲除，有望恢復機體天然免疫防御系統對HBV的免疫應答，清除病毒、實現功能性治愈。這類藥物有望為乙肝治療帶來一場革命。

　　目前，有多家藥企正在利用RNAi和反義RNA技術開發治療慢性乙肝的藥物，除了強生/Arrowhead公司（JNJ-3989，前稱ARO-HBV）之外，還包括Ionis/葛蘭素史克（反義RNA藥物：IONIS-HBVRx，IONIS-HBV-LRx）、Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi藥物AB-729）、羅氏/Dicerna公司（DCR-HBVS）等。

　　值得一提的是，此次會議上，吉利德公布了乙肝功能性治愈新藥GS-9688（selgantolimod）的臨床研究新數據。GS-9688是一種口服、選擇性toll樣受體8（TLR8）小分子激動劑。在一項針對48例已實現病毒學抑制的慢性HBV感染者開展的多中心、隨機、雙盲II期研究中，GS-9688（每周口服一次）聯合口服抗病毒藥物（OAV）在延長給藥期內具有良好的耐受性，并顯示出劑量依賴的藥效學活性。GS-9688的臨床活性也進行了評估：接受GS-9688治療的患者中，有5%在治療第24周時乙肝表面抗原（HBsAg）水平或乙肝e抗原（HBeAg）水平下降≥1 log10IU/mL（90%）。