怎樣拯救混亂的生物鐘？科學家找出潛在藥物

　　跨越時區的國際航班，需要挑燈夜戰的工作任務，臨睡前手機上跳出令人焦慮的新聞……生活中有太多理由讓人夜不能寐。該睡睡不著，該醒醒不來，混亂的生物鐘不僅令人疲憊，還可能會影響代謝、免疫等多個方面，容易引起抑郁、肥胖或糖尿病等不良后果。

　　大腦分泌的褪黑素是與晝夜節律密切相關的一種激素。正常情況下，隨著夜晚來臨，由于感知到環境的明暗變化和體內的生物節律，腦中的褪黑素分泌量會逐漸增加，激活下丘腦的褪黑素受體，使生理功能和行為與明暗變化同步，有助于我們入睡。

　　正因為如此，褪黑素受體被研究者視為調節晝夜節律的重要靶標。科學家們希望開發一些藥物，靈敏而特異地作用于褪黑素受體，為有睡眠障礙的患者“撥正”生物鐘。

　　近日，頂尖學術期刊《自然》發表的一項新研究讓我們朝這一目標邁進了一大步。研究人員利用計算機虛擬篩選技術，從龐大的化合物文庫中遴選出第一批能夠高選擇性與褪黑素受體MT1結合的活性化合物，模擬或抵消天然褪黑素的作用。經過“時差”動物模型的初步測試，它們能夠撥動小鼠的生物鐘。

　　在去年春天，《自然》同時刊登了兩篇論文，首次揭示人類兩種褪黑素受體MT1和MT2的三維結構。這些信息為后續設計藥物分子打下了重要基礎。

　　此次研究中，以褪黑素受體MT1的三維結構為“模板”，加州大學舊金山分校（UCSF）的藥物化學家Brian Schoichet教授與同事們通過虛擬分子對接，預測小分子與受體的結合構象，從超過1.5億個“按需生成”的化合物庫中選出能與MT1結合、且結構新穎的配體分子。

　　接下來，研究人員成功合成出了這些候選者中38個預測得分高的分子進行測試。北卡羅萊納大學教堂山分校（UNC）的Bryan Roth教授領銜的研究小組通過分析藥理學和類藥特性，最終發現，其中有兩個過去沒有在自然界中見到過的新分子，能與人或小鼠的MT1受體以高親和力結合，并產生與褪黑素相反的細胞反應。

　　布法羅大學（University at Buffalo）的Margarita L. Dubocovich教授與同事們隨后在小鼠身上開展實驗，測試上述兩個新分子調節晝夜節律的效果。研究者調節環境中的光亮和黑暗的周期，讓“黑夜”突然提前，小鼠處于一種類似人類時差反應的狀態。這時，他們發現，這些新化合物可以讓“時差”小鼠花更長的時間慢慢適應新的光照周期。

　　意外的是，當小鼠待在恒定的黑暗中，這兩種分子又能模仿褪黑素，在沒有光照線索的情況下幫助小鼠“重置”生物鐘。Dubocovich教授解釋說：“對于感受不到自然明暗交替的人，比如盲人、倒班工人或是在潛艇、極地等特殊環境工作的人，這或許有助于他們恢復一天24小時的節律。”

　　科學家們下一步還將繼續鑒定更多的潛在藥物分子，并理解它們如何作用于褪黑素受體并調節生物鐘，從而讓我們擁有更多選擇來避免晝夜節律紊亂帶來的問題。