思路迪創始人熊磊談精準藥物研發《精準醫療大咖論道》分析測試百科網wiki版

發布時間：2016-12-28 15:51 原文鏈接：思路迪創始人熊磊談精準藥物研發《精準醫療大咖論道》

　　近年精準醫療逐漸從科學走向臨床和健康應用。精準醫學納入“十三五”；基因診斷擴大適用范圍，二代測序診斷試劑盒和腫瘤免疫治療單抗獲FDA批準；國產測序儀量產實現個人基因組進入百美元時代；基因與健康管理、保險等跨界融合；第582次香山會議商討“中國微生物組計劃（CMI)”；國內BAT，華為等IT巨頭逐鹿基因大數據云平臺；同時，科普依然短缺，應用未形成閉環，標準規范尚未成熟；產業概念期已過；2017年可以預見并購重組，進入又一輪浪潮。

　　思路迪在成立后的六年時間內，共獲得VC累計5輪數億元人民幣的投資（其中，2015年B輪融資1.46億元），發展迅速。在其三大業務板塊——腫瘤的預防診斷、大數據平臺、新藥研發中，尤其是以腫瘤新藥研發，打造生物標志物驅動的藥物研發模式，在同質化的市場中很有新意。今年11月底，思路迪與康寧杰瑞聯合開發的的新一代的PD-L1抗體KN035獲FDA審評獲準進入臨床，這也是全球首個可皮下注射的新一代PD-L1單抗。

　　熊磊博士在文章中談到從生物標志物預防診斷和新藥研發，闡述了腫瘤診療一體化；以及關于國內腫瘤疾病的壓力轉化為資源的思考。

　　腫瘤精準藥物研發助力診療一體化

　　精準醫療包括精準診斷和精準治療，其中治療涉及到的腫瘤藥物研發一直是道阻且長，又是精準醫療不可或缺的一個環節，今天我就診療一體化和腫瘤藥物研發來談談我的體會。

　　——診療一體化是腫瘤醫療未來發展趨勢——

　　今年2月份，吳一龍教授與我聯合為《國家財經周刊》撰文，把脈中國版精準醫療。文中提到，精準醫學是一項系統工程，它包括至少四個維度的內容：

　　1. 如何發現功能性的遺傳信息異常

　　2. 如何發現針對這些異常的精準靶向藥物

　　3. 如何通過臨床試驗確定這些藥物的療效

　　4. 如何在臨床實踐中使用

　　對抗腫瘤疾病，診斷是手段，治療才是終極目的。目前NGS、數字PCR等技術在臨床檢測的應用，大大提高了腫瘤基因突變的檢出率。然而由于診斷技術的開發成熟周期遠遠要小于藥物開發，因此導致腫瘤晚期診斷面臨的局面是突變種類太多，藥物太少。因此，靶向藥物開發是實現精準醫學的重要部分。就腫瘤治療而言，如果行業過于強調診斷，過度放大診斷的價值，而忽視個性化藥物開發和藥物臨床治療的復雜性，對于精準醫療的發展是不利的。

　　而對于制藥公司來說，腫瘤藥研發一直是風險最大的領域之一。2006-2015年臨床試驗的統計數據顯示，腫瘤領域藥物的臨床開發成功率僅為5.1%，在所有疾病領域中排在倒數第一。臨床失敗的原因分析進一步顯示，腫瘤藥物試驗中有超過50%的案例是因為有效性不達標，遠遠超過安全性、戰略和商業等因素導致的項目失敗。此外，根據FDA對上市藥物的分析，腫瘤藥物的平均群體有效率不到25%，是所有疾病領域藥物中的最低水平，且總體平均水平在過去十年并未有提高。因此，由于腫瘤是一種復雜的具有多基因突變特點的疾病，不僅不同患者之間腫瘤基因組存在個體化差異（腫瘤間異質性），患者腫瘤內部還存在異質性，同時腫瘤微環境也存在巨大的異質性（包括新生血管、免疫微環境的差異），可以認為腫瘤藥物開發失敗高，有效率低的原因在于針對腫瘤復雜的各種腫瘤異質性特點，未找到特定藥物對應的患者人群特征，從而導致臨床入組患者的針對性差，失敗率高也就變得不可避免。

　　因此，未來臨床腫瘤治療的發展方向在于使更多的患者從個性化藥物治療中受益，診療一體化的實現，既降低了藥物臨床試驗的風險，又提高了臨床治療的有效率。“診療一體化”代表了未來醫療發展的趨勢，也是精準醫療的核心理念。

　　基因診斷為腫瘤藥物開發貢獻數據價值，但更多生物學數據未來需要得到重視。2015年以來，隨著中美和全球多個國家政府的高度重視，精準醫療的概念深入人心，基因數據對藥物開發的商業價值越來越得到投資和產業界認可。雖然在90年代上市的大分子腫瘤藥物赫賽汀，就已經有了蛋白或者基因標志物指導臨床試驗入組，并在藥物獲批時也批準了同伴診斷試劑盒，隨后在肺癌TKI藥物上，也第一次有基因點突變作為標志物，獲批同伴診斷。但這些基因診斷的標志物比較簡單，并沒有反映腫瘤基因組的復雜性。隨著個性化藥物開發已經成為趨勢，各類同伴診斷標志物的開發進入越來越復雜的階段。2016年12月，FDA批準了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA產品，成為市場上第一個基于二代測序的伴隨診斷試劑盒。該產品被批準用于鑒定攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者，這些患者更易對Clovis Oncology公司生產的PARP抑制劑Rubraca（rucaparib）有反應，這是第一次使用NGS技術檢測復雜的基因變異形式（無熱點突變，傳統PCR結合一代測序方法，費時費力，高成本），來指導藥物臨床試驗并獲批。盡管如此，PARP抑制劑的適用人群遠遠不局限于BRCA1/2突變人群，包括BRCAness突變人群，包括HRD（同源重組修復缺陷）人群，后者又不僅僅是常規的二代測序技術所能覆蓋的了。

　　因此雖然基因突變，造成了癌基因成癮，奠定了靶向治療的基礎，指導人們開發了一系列靶向藥。但實際上，人們對于基因突變和藥物療效的關系，知之甚少。第一，有許多基因突變并不能指導抑制該基因所翻譯的蛋白產物活性時的臨床療效，或者不能帶來很高的臨床應答率。這其中提示我們需要對基因組數據進行深入的挖掘，包括基因突變和信號通路活性的激活關系，其異質性帶來的激活異質性，其基因突變在治療過程中的動態變化（快速耐藥）。其次，即使是已經批準上市的藥物，例如PARP抑制劑，人們還在探索該藥物的新的適應人群，有更多的獲益人群還有待鑒定出來。同時，隨著診斷技術的及時應用，對患者的動態監測可以幫助我們更快速的開發能抑制更多耐藥突變位點的新一代藥物，甚至在臨床前開發就建立耐藥模型，提前將耐藥位點導致的結構模型在藥物開發中考慮進去，加速新一代藥物的開發進程，縮短患者服用第一代藥物耐藥后獲取新一代藥物的周期。

　　此外，在現今的抗腫瘤藥物開發中，腫瘤基因突變作為標志物的復雜性越來越高。

　　PD1/PD-L1藥物，有史以來第一次可能不是僅僅基于單個基因突變來匹配適應人群，而是以鑒定患者的新生抗原負荷作為其標志物之一。因此，我們對基因組數據認知的維度又上升了一個階梯，未來免疫治療精準醫療的研究，會把人們對腫瘤基因組數據的認知帶到新的高度。腫瘤基因組，未來指的不僅僅是腫瘤細胞的基因組，而是腫瘤組織（含有腫瘤細胞，腫瘤樣成纖維細胞，巨噬細胞等免疫細胞）的基因組、轉錄、蛋白和代謝組的綜合數據來指導腫瘤對藥物的臨床應答。然而在一個還充滿著不確定性，充滿著未知的領域，如何將產業化和研究開發前沿技術相結合，對于從業者來說，是一個巨大的挑戰。為此建立多學科技術交叉平臺，適應了腫瘤的復雜生物學特性，也是個性化藥物開發的要求。

　　——腫瘤疾病資源造就精準醫學研究基石——

　　中國具有非常龐大的腫瘤疾病負擔，但如果能夠轉化為大數據資源，將使得抗腫瘤藥物的個性化研發和治療變得更加易行。基于大樣本的整合正確技術生產的大數據就是力量，就是生產力。

　　思路迪早在2012年獲得第一輪的風險投資之后，就開始籌建腫瘤精準藥物研發平臺，這在當時是一個不小的挑戰，但是我們堅持做下來了。由海歸博士帶領的初創團隊花3年時間，聯合中國三甲醫院完成了全球最大的肝癌原代細胞（PDC）平臺的構建，累計建立了近2000個肝癌原代細胞株，是目前全球商業化可用的肝癌細胞系規模的幾十倍。此外還建有數百株食管癌、肺癌、結直腸癌、膽囊癌、頭頸部腫瘤等中國高發性癌癥原代細胞。PDC平臺為新藥研發和腫瘤標志物研究等腫瘤精準醫療中的一系列基礎和臨床問題提供了獨特的研究平臺，成為研究腫瘤精準醫療無與倫比的寶庫。2016年美國國情咨文再次討論精準醫療時，也提到美國國立衛生研究院下一步計劃重點包括腫瘤原代細胞株（PDC）和動物模型（PDX）的建設。

　　擁有規模化的患者來源的腫瘤原代細胞株，就相當于掌握了大量的腫瘤異質性數據，有助于預測患者群體對藥物的反應的差異，為腫瘤藥物開發提供極具價值的平臺。依托腫瘤原代細胞資源，思路迪開展了一系列緊密結合臨床的研究項目，探索腫瘤精準醫療的基礎問題。其中一項聯合中山醫院針對腫瘤內異質性與藥物響應關系的成果剛發表在消化領域國際權威雜志《Gastroenterology》(SCI影響因子 18.187)。該成果不僅提供了一種腫瘤內異質性的實驗模型，并且首次驗證了臨床長期觀察到的分子靶向治療的困擾——腫瘤內異質性對藥物相應的影響，從而為設計更符合臨床需求的精準醫療方案提供理論基礎。

　　——結語——

　　隨著越來越多的下一代診斷和個性化技術用于臨床，與常規診療方案相比，將會有更多的腫瘤患者能夠從精準醫療中受益，包括更早期的精準篩查、更精準的個性化用藥方案、預后評估和疾病進程的動態監控。針對惡性腫瘤做到早期發現，早期干預，個性化治療，最終將腫瘤變成慢性病，改善腫瘤治療的臨床現狀，這是思路迪的目標，也是腫瘤精準醫療的方向。思路迪愿與各位同業同仁一起推動人類抗腫瘤事業，使得人類遠離腫瘤的死亡威脅，為人類醫療文明貢獻力量。

　　【后記】

　　感謝思路迪熊磊博士的參與本期《精準醫療大咖論道》，文稿前后版本修改仔細，行文專業，思考深刻，字里行間體現出對行業的熱忱和創業者的激情。

　　藥物研發特別是腫瘤藥物研發要求苛刻，周期長，成本高。而基于大數據的精準藥物研發，從蛋白和基因標志物，到基因點突變標志物（包括驅動基因突變和耐藥位點），到新生抗原負荷標志物，在循證醫學基礎上從本質上升到精準醫學的層面，實現樣本信息化、精準診斷和個體化治療的臨床閉環，相信這點是精準醫學落地并且結合已有臨床訴求和既有資源整合的重要路徑，尤其是2017年“精準醫學專項”近百萬人群隊列研究啟動后，勢必引導科研、產業、政府等結構將包括但不限于基因和樣本數據信息化，信息落地到臨床診斷之外的新藥研發等應用，為疾病健康服務，“實干興邦”。（基因慧汪亮按）

　　附：嘉賓背景介紹

　　中科院生物化學與分子生物學博士，瑞士蘇黎世大學博士后；中國老年學和老年醫學學會腫瘤康復分會精準醫學專業委員會副主任委員；中國醫藥生物技術協會精準醫療分會常務委員；中國研究型醫院學會超微與分子病理學專業委員會委員；全國衛生產業協會實驗醫學專家委員會病理專業委員會委員；全國衛生產業協會實驗醫學青年委員會委員。

　　長期從事系統生物學、腫瘤耐藥和腫瘤藥物作用機制研究，在腫瘤學領域有超過15年研究經驗。博士期間，從事腫瘤復雜信號調控網絡研究；博士后期間，主要使用高通量 RNAi 篩選技術系統性研究細胞凋亡、自噬和衰老機制，揭示新型藥物靶點。2010年歸國創辦思路迪醫藥公司，公司業務包括腫瘤早期篩查、腫瘤治療精準診斷和個性化新藥開發。發展6年來，公司共獲得國內知名風險投資機構累計5輪融資。