隨著免疫組化、細胞遺傳學、基因分子遺傳學研究的不斷進展，對過去誤認為是惡組的一些疾病實際上可能與噬血細胞綜合征（HPS）相混淆，惡組和HPS之間胞形態、組織學的差異并不存在明顯界限，而有關HPS的分子和細胞遺學、免疫組織化學報道又較少，現如今臨床上對兩者的鑒別診斷仍有一定的難度。一般認為HPS較惡組常見，較多的惡組被誤診為HPS，對過去誤認為是惡組的一些疾病可以區分如下：
1.噬血細胞綜合征（HPS）。一般認為HPS較惡組常見較多的惡組被誤診為HPS。HPS可分為原發性或繼發性兩類，原發性是家族遺傳性的，繼發性為感染、新生物、免疫介導性疾病、免疫缺陷狀態等潛在疾病導致。HPS診斷標準為：
（1）發熱超過l周，高峰≥38.5℃；
（2）肝脾腫大伴有全血細胞減少（累及≥2個細胞系，骨髓增生減低或增生異常）；
（3）肝功能異常（血LDH≥l000U/L）及凝血功能異常（血纖維蛋白原≤l5g/L）；
（4）噬血細胞占涂片有核細胞≥0.02，或（和）累及骨髓、淋巴結、肝脾和中樞經系統等組織的表現。
惡組不同于HPS之處為：前者細胞學上組織細胞不成熟，噬血細胞較少，較少累及骨髓，器官浸潤更彌漫，淋巴結結構較大區域的消失，缺少淋巴細胞消減。骨髓或脾或淋巴結可見成熟和不成熟的大顆粒淋巴細胞數量增加。但是惡組和HPS之間細胞形態、組織學的差異并不存在明顯的界限，而有關HPS的分子和細胞遺傳學、免疫組織化學報道又較少，現如今臨床上對兩者的鑒別診斷仍有一定的難度。
2.間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）。根據淋巴細胞的標記分類，該病的惡性細胞大多數是T細胞標記，少數是B細胞標記，還有一些是非T細胞非B細胞標記的稱之為裸細胞。很少一部分是T細胞和B細胞雙標記的。所有ALCL惡性細胞一般都表達CD30。
3.惡組樣B細胞淋巴瘤。惡組樣B細胞淋巴瘤是大B細胞的惡性克隆性增生，以發熱，肝脾腫大，吞噬血細胞現象為特征并伴有一些實驗室檢查的異常，但無淋巴結腫大、皮膚損害以及中樞神經系統侵犯。值得注意的是絕大多數病例是在亞洲報道的，這種現象是否存在流行病學意義尚待深入研究。
4.組織細胞型淋巴瘤（THL）。近年來證實THL是一種確實存在但十分罕見的淋巴瘤。THL的診斷標準為：（1）瘤細胞形態學上符合組織細胞特點；（2）具有惡性特征，能與反應性組織細胞鑒別；（3）至少表達一種或一種以上組織細胞相關抗原或（和）酶；（4）不表達T、B和其他細胞系特異性抗原。惡組與THL的區別主要在于組織發生學上兩者來源于不同類型或不同分化階段的組織細胞，惡組可能來源于單核細胞或循環中的組織細胞，表達單核細胞的標志如CD14，THL可能來源于定位于組織器官中的組織細胞，較少表達這些抗原。惡組屬高度惡性，表現為系統性廣泛組織器官浸潤，常有高熱、淋巴結腫大、進行性全血細胞減少和全身衰竭，肝脾幾乎均受累，對化療反應差，常于6個月內死亡。HTL臨床進展平和，肝脾受累少見，無進行性全身衰竭和全血細胞減少，對治療敏感，預后良好。