我國學者在膽汁淤積癥治療研究方面取得進展

圖 FXR-FGF4-FGFR4-LRH-1信號通路調控膽汁酸合成的機制模式圖

　　在國家自然科學基金項目（批準號：82373934、U22A20385）等資助下，溫州醫科大學黃志鋒研究員、宋林濤副研究員、李校堃教授團隊在膽汁淤積癥治療研究方面取得進展。研究成果以“肝臟FXR-FGF4在膽汁淤積應激下通過FGFR4-LRH-1信號通路維持機體膽汁酸穩態（Hepatic FXR-FGF4 is required for bile acid homeostasis via a FGFR4-LRH-1 signal node under cholestatic stress）”為題，于2024年10月10日在線發表于《細胞?代謝》（Cell Metabolism）雜志。論文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00372-3。

　　膽汁酸對于脂溶性營養物的消化和吸收至關重要，同時也作為信號分子調節機體代謝和能量穩態。膽汁酸穩態或相關信號途徑的紊亂會引起膽汁淤積、肝損傷和代謝紊亂，嚴重者可誘發肝癌。已有研究表明，在餐后腸內膽汁酸增加的情況下，激活的法尼醇X受體（FXR）可促進肝臟中小異源二聚體伴侶受體（SHP）、v-maf禽肌腱神經纖維肉瘤癌基因同源物G （MAFG）以及回腸中成纖維細胞生長因子（FGF）15/19 的轉錄。這種內分泌途徑與食物消化的生理反應相結合，在餐后阻止新的膽汁酸合成，是防止過量膽汁酸對肝臟和腸道系統產生毒性的必要生理需求。由于回腸與肝臟生理位置不同，而肝臟是膽汁酸合成的主要器官，因此，回腸FGF15/19通路的功能滯后于早期肝臟在餐后膽汁酸合成中的作用。這種時空限制提出了一個關鍵問題：當內分泌FGF15/19信號通路尚未發揮作用時，肝內膽汁酸合成以及總膽汁酸含量是如何在肝臟中受到控制的？

　　該研究團隊通過系統分析導致FXR作用差異的FGF家族成員，發現肝臟FGF4是FXR的另一個直接靶基因。FGF4作為肝FXR的信號介質，可以抑制Cyp7a1和Cyp8b1的轉錄，其中對Cyp8b1的抑制作用更為明顯，進而抑制肝臟膽汁酸合成，改善膽汁淤積癥。進一步機制研究發現，FXR-FGF4這種以肝臟為中心的作用是通過肝臟FGF受體4（FGFR4）-肝受體同源物-1（LRH-1）信號傳遞途徑介導，當 FGF4 激活 FGFR4 后，細胞質中的核受體LRH-1 被招募到 FGFR4 激酶區域，導致通過磷酸化介導的 LRH-1 失活并失去對 Cyp7a1 和 Cyp8b1 基因啟動子的靶向作用。相比健康人群，膽汁淤積患者肝臟FXR和FGF4的表達水平顯著減少、相關信號軸明顯受損（圖）。

　　該研究發現肝細胞分泌的FGF4是肝臟膽汁酸水平的一線檢查點，與腸道分泌的FGF15/19共同維持機體膽汁酸穩態。這一由不同FGF介導的時空調控模式，拓展了人們對膽汁酸穩態維持的理論認知，并為膽汁淤積及相關疾病的治療提供了潛在新策略。