我科學家填補鈉通道結構研究空白

　　2月10日，清華大學醫學院顏寧研究組在《科學》在線發表了《真核生物電壓門控鈉離子通道的近原子分辨率三維結構》的研究長文，在世界上首次報道了真核生物電壓門控鈉離子通道（以下簡稱“鈉通道”）的近原子分辨率的冷凍電鏡結構，為理解其作用機制和癲癇、心律失常等相關疾病致病機理奠定了基礎。

　　鈉通道是所有動物中電信號的主要啟動鍵，而電信號則是神經活動和肌肉收縮等一系列生理過程的控制基礎。在人體中，一共有9種已知的電壓門控鈉離子通道亞型，在不同的器官和生理過程中發揮作用。鈉通道異常會導致一系列與神經、肌肉和心血管相關的疾病，特別是癲癇、心律失常和持續性疼痛或者無法感知痛覺等；迄今已經在人體的9種鈉通道蛋白中發現了1000多個與已知疾病相關的點突變。此外，鈉通道也是許多局部麻醉劑以及自然界中大量神經毒素的直接靶點，蛇毒、蝎毒、蜘蛛毒素等，都是作用于鈉離子通道而產生不良后果。

　　獲取鈉通道的精細三維結構對于理解其工作機理以及制藥至關重要，但要解析真核鈉通道高分辨率三維結構“路障”重重：首先很難從生物組織中直接純化出足夠用于結構解析的高質量蛋白樣品；其次是很難結晶或者利用冷凍電鏡技術獲取結構；最后是真核鈉通道存在著多種多樣的翻譯后修飾，對其結構解析構成很大挑戰。因此，包括歐美英日在內的全球數十個研究團隊都在攻堅，力圖獲得首個真核鈉通道的高分辨率結構。

　　在這篇論文中，顏寧研究組放棄了對于大分子量蛋白的追求，而利用序列分析選取長度最短的真核鈉離子通道，成功利用重組技術獲得了表達量較高、性質穩定均一的美洲蟑螂的鈉通道蛋白，并利用單顆粒冷凍電鏡的方法，重構出了可以清晰分辨絕大多數側鏈的真核生物鈉離子通道的三維結構。該結構的解析為理解鈉通道的離子選擇性、電壓依賴的激活與失活特性、配體抑制機理，提供了重要的分子基礎。

　　這個成果標志著所有經典的電壓門控陽離子通道都有了三維結構模板，而其中由單鏈折疊而成的真核鈣離子和鈉離子通道結構都是顏寧實驗室率先獲得，奠定了其團隊在該領域的國際領先地位。值得一提的是，該研究由一支年輕團隊合作完成。清華生命學院五年級博士生申懷宗、醫學院副研究員周強、醫學院博士后潘孝敬、生命學院二年級博士生李張強和生命學院五年級博士生吳建平是共同第一作者。