目前，ADC藥物采用人源化單抗，對可結晶片段（Fc）進行修飾，以降低ADCC和CDC等。首先抗體分子作為生物大分子，存在一般生物大分子的毒性風險，如免疫原性和免疫毒性，以及單抗可能的ADCC作用、CDC作用、腎基底膜免疫復合物沉積等。其次，在ADC藥物中，抗體分子最重要的作用是靶向作用，即將小分子化合物定向投遞到抗原抗體結合位點。如果抗體選擇性較差或正常組織存在該抗原，則會造成細胞毒藥物投遞到正常細胞中，造成靶向毒性。因此在ADC的研發中正確的選擇抗體尤為重要。
圖3、ADC抗體[8]
ADC的發展史
抗體藥物的研發技術一直在不斷更新換代，ADC的研究可以追溯到1980年，但是直到2000年，首個抗體偶聯藥物才被FDA批準用于治療急性粒細胞白血病，但由于致死性的毒性的產生，于2010年撤市。隨著原有技術的改進，研究人員開發了新型抗體偶聯藥物，并于2011年被FDA批準用于治療霍奇金淋巴瘤和系統性間變性大細胞淋巴瘤。2013年抗體偶聯藥物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen聯合開發的Ado-trastuzumabemtansine被FDA批準用于HER2陽性乳腺癌，這是首個針對實體瘤的抗體偶聯藥物。隨著這兩個藥物的研發成功，ADC藥物再次以火熱的狀態進入人們的研究視野。
第一代ADC
在第一代ADC藥物中，主要通過不可降解的連接子與小鼠單克隆抗體結合，藥效和活性均較低。
第一代ADC藥物失敗的原因有很多因素，首先就是藥物效力不足，血液中藥物濃度低于治療有效濃度，而靶點抗原低表達又導致藥物遞送量少，細胞內藥物不足以殺死細胞。其次，初代ADC藥物對腫瘤的靶向性不強，定位率低，而當時使用的連接子也不穩定，以致于藥物毒性較大。最后，由于早期ADC中單克隆抗體是鼠源而不是人源化抗體，導致免疫反應和人抗鼠抗體（HAMAs）的產生。以上都是第一代藥物失敗的因素，但是研究永無止境，很快第二代ADC藥物進入人們的視野。
第二代ADC
第二代ADC藥物的研發中，mAb技術得到改進，單克隆抗體被仔細選擇，提高了腫瘤細胞靶向性，并減少與健康細胞交叉反應。更重要的是，早期使用當時治療癌癥的小分子藥物作為毒性荷載缺乏臨床研究，后來發現了更有效的小分子物質。與第一代ADC相比，第二代ADC具有更好的CMC特性。從當時FDA批準的三種二代ADC藥物來看（vedotin、emtansine、ozogamicin），
第二代ADC藥物顯示出良好的臨床療效和安全性。
然而，由于脫靶毒性、存在未結合抗體以及藥物抗體比（DAR）為8引起的ADC聚集或快速清除等原因，目前大多數第二代 ADC顯示出較窄的治療窗口。此外，DAR>4的ADC被證明耐受性低、體內療效低但是血漿清除率高。至此，二代ADC藥物也難以滿足患者的需求。優化單克隆抗體(mAbs)、連接物和結合化學物質可以提高第三代ADC的療效，位點特異性偶聯現在被認為是ADC成功開發的關鍵。
第三代ADC
第三代ADC藥物綜合了一代二代失敗的因素，利用小分子藥物與單克隆抗體的位點特異性結合，產生DARs為2或4的ADC，這種ADC藥物毒性降低，無未結合的單克隆抗體，穩定性和藥代動力學大大提高，偶聯脫落速度更低，藥物活性高，低抗原水平下的細胞活性高。綜上所述，第三代ADC藥物攻克了導致一代二代藥物失敗的因素，讓患者得到更好的治療[9]。
圖3、抗體研發及制備技術史[10]
ADC現狀
盡管已經有幾十年的研發歷史, ADC依然有巨大的改良空間。因為靶點清楚、技術成熟、選擇性好等優點，抗體藥物偶聯物研究在未來幾年里預計繼續成為抗癌領域的研究熱點。據悉本月11日，美國FDA宣布加速批準基因泰克的抗體偶聯藥物Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）上市，與苯達莫司汀與rituximab聯合使用，治療難治的彌漫性大B細胞淋巴瘤成人患者。FDA指出，針對這一疾病，這也是首款免疫化療（chemoimmunotherapy）。希望這款創新藥能夠盡快研制成功，也期待各大藥企在未來研發更多更優質的ADC藥物，能夠為更多患者帶來新的治療方案。
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