抗惡性腫瘤藥
【目的要求】
掌握抗惡性腫瘤藥的作用機制與分類。5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、環磷酰胺、長春堿、紫杉醇、L-門冬酰胺酶的藥理作用、臨床應用與不良反應。了解腫瘤細胞增殖動力學，絲裂霉素C、博來霉素、順鉑和放線菌素D的臨床應用。抗惡性腫瘤藥物的合理用藥。
【教學內容】
第一節 概述
根據對生物大分子的作用抗惡性腫瘤藥可分為：①影響核酸生物合成的藥物；②直接破壞DNA并阻止其復制的藥物；③干擾轉錄過程阻止RNA合成的藥物；④影響蛋白質合成的藥物；⑤影響激素平衡發揮抗癌作用的藥物。
根據藥物對細胞增殖動力學的影響又可分為：（1）周期非特異性藥物，主要殺滅增殖細胞群中各期細胞，如烷化劑；（2）周期特異性藥物，僅對增殖周期中的某一期有較強的作用，如抑制核酸合成的藥對S期作用顯著，長春堿等作用于M期。
抗腫瘤藥物的常見不良反應為骨髓抑制、胃腸道反應、脫發、肝腎損害、致畸胎等。
第二節 常用抗腫瘤藥物
1. 影響核酸生物合成的藥物 為細胞周期特異性藥物，主要作用于S期。
5-氟尿嘧啶（5-FU）：抑制脫氧胸苷酸合成酶，影響DNA合成。也能摻入RNA中干擾蛋白質合成。對多種腫瘤有效，特別對消化道癌癥和乳腺癌療效較好。
6-巰基嘌呤（6-MP）：干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成。對兒童急性淋巴性白血病療效好，大劑量治療絨毛上皮癌有效。
甲氨蝶呤（MTX）：抑制二氫葉酸還原酶，阻止脫氧胸苷酸合成，影響DNA合成。也可阻止嘌呤核苷酸合成而干擾RNA和蛋白質合成。用于兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌。
阿糖胞苷（Ara-C）：抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成。也可摻入DNA中干擾其復制，使細胞死亡。是治療成人急性粒細胞或單核細胞白血病的有效藥物。
羥基脲（HU）：抑制核苷酸還原酶，阻止DNA合成。對慢性粒細胞白血病、黑色素瘤有效。腎功能不良者慎用。
2.破壞DNA結構和功能的藥物 為細胞周期非特異性藥物。
烷化劑：具有活潑的烷化基團，能與DNA或蛋白質的某些基團起烷化作用，形成交叉聯結或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂；還可使核堿配對錯碼，造成DNA結構和功能的損害。1）環磷酰胺：在腫瘤細胞轉變為磷酰胺氮芥，與DNA形成交叉聯結，抑制腫瘤細胞的生長繁殖。抗瘤譜較廣，對惡性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等療效好。還可作為免疫抑制藥。其代謝產物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化學性膀胱炎如血尿和蛋白尿。2）噻替派（TSPA）：與DNA的堿基結合，抑制瘤細胞分裂。抗瘤譜廣，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等。抑制骨髓。3）白消安：在體內解離后起烷化作用。對慢性粒細胞白血病療效顯著。易引起骨髓抑制，偶見肺纖維化。4）亞硝脲類：脂溶性高，易透過血腦屏障，可治療腦瘤、黑色素瘤等。常見骨髓抑制、消化道反應，偶有肝腎毒性。卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀屬之。
抗生素類 1）絲裂霉素C（MMC）：與DNA雙鏈交叉聯結，抑制DNA復制，或使部分DNA斷裂。抗瘤譜廣，可與博來霉素、長春新堿治療宮頸癌；與多柔比星、5-FU治療胃癌、肺癌、慢性粒細胞白血病、惡性淋巴瘤等。可致明顯的骨髓抑制，胃腸反應，偶見心臟毒性。2）博來霉素（BLM）：在腺嘌呤-胸腺嘌呤配對處與DNA結合，使DNA斷裂，阻止DNA復制。用于鱗狀上皮癌、淋巴瘤和睪丸癌。可致過敏性休克，最嚴重不良反應為肺纖維化。
金屬化合物 順鉑（DDP）與卡鉑：順鉑可與DNA上的尿嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶形成交叉聯結破壞DNA的結構和功能。抗瘤譜廣，對睪丸腫瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等實體瘤有效。可致消化道反應、骨髓抑制、聽力減退。卡鉑的抗癌作用與順鉑相似，毒性較低，但仍可致骨髓抑制。
喜樹堿類 喜樹堿和羥喜樹堿干擾DNA拓撲異構酶Ⅰ，破壞DNA結構，抑制DNA合成，主要作用于S期。前者由尿排泄，用于胃腸癌、絨癌、粒細胞白血病；后者由大便排泄，治療原發性肝癌、頭頸部癌和白血病。不良反應有胃腸反應、骨髓抑制、血尿。但羥喜樹堿較輕。
3.嵌入DNA干擾轉錄RNA的藥物 為細胞周期非特異性藥。
放線菌素D：嵌入DNA堿基對間鳥嘌呤和胞嘧啶間，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA合成。抗瘤譜較窄，對惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、淋巴瘤、腎母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及神經母細胞瘤的療效較好。
柔紅霉素：與DNA堿基對結合，阻止轉錄過程，抑制DNA復制和RNA合成，治急性淋巴性白血病、急性粒細胞白血病。可抑制骨髓，心臟毒性大。
多柔比星（阿霉素，ADM）：作用機制同柔紅霉素，屬周期非特異性藥。抗瘤譜廣；不良反應同紅霉素但心臟毒性輕。
普卡霉素 抗瘤機制同柔紅霉素，還有抗甲狀旁腺作用，用于睪丸胚胎瘤，并糾正癌所致的血鈣過高。可致惡心嘔吐，血小板減少、粒細胞減少、肝腎毒性。
4.干擾蛋白質合成的藥物
長春堿類：為作用于M期的藥，主要有長春堿（VLB）和長春新堿（VCR）。它們可干擾紡錘絲微管蛋白合成，使細胞有絲分裂停止于中期。VLB主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌，對淋巴瘤類也有效，但對骨髓抑制明顯。VCR對小兒急性淋巴細胞白血病療效較好，與其他抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。VCR對骨髓抑制不明顯，主要引起神經癥狀。
鬼臼毒素及依托泊苷（VP16）：鬼臼毒素破壞紡錘絲的形成，抑制有絲分裂。VP16干擾DNA拓撲異構酶Ⅱ，使DNA斷裂。臨床上常與順鉑聯合用于治療睪丸腫瘤、肺小細胞癌。也用于淋巴瘤治療。可致胃腸道反應、骨髓抑制，肝毒性。
紫杉醇 促進微管蛋白聚合并抑制其分解，影響紡錘體功能而抑制瘤細胞有絲分裂，適于轉移性卵巢癌對食道癌、肺癌也有效。有骨髓抑制、周圍神經病變。
三尖杉酯堿：抑制蛋白質合成起始階段，使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有
絲分裂。對急性粒細胞白血病療效好，對急性單核細胞白血病也有效。可引起心肌損害。
L-門冬酰胺酶：可水解血清門冬酰胺而使腫瘤細胞缺乏門冬酰胺而生長受抑。主要用于急性淋巴細胞白血病。可有低蛋白血癥及出血。
5.激素類 無一般抗腫瘤藥的不良反應
腎上腺皮質激素：抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解。對急性淋巴細胞白血病及惡性淋巴瘤的療效較好。對慢性淋巴細胞白血病也有效。
雌激素：減少促間質細胞激素的分泌，從而減少雄激素的分泌病友抗刺激素作用。用于前列腺癌的治療。還用于絕經7年以上伴有內臟或軟組織轉移的乳癌患者。
雄激素：可抑制促卵泡激素的分泌而減少雌激素分泌，對抗乳癌細胞腺催乳素的促進作用而抗乳癌，對女性晚期乳癌、尤其是骨轉移者療效較佳。
他莫昔芬：阻斷雌激素的促乳癌作用。用于治療乳癌。無雄激素的副作用。