抗流感藥供不應求中外藥企火線突擊

　　時間仿佛回到四年前。

　　隨著一種混合了禽流感、豬流感和人流感三種病毒基因片斷的A型流感病毒在全球的肆虐，達菲(Tamiflu)，這個裝著淡黃色粉末、售價將近30元一粒的小小膠囊，再次變得神奇而珍貴。為了應對可能大規模暴發的流感，儲備、研發、合作、仿制……達菲已經成為世界各國、各地區和羅氏公司之間衛生安全與利益碰撞的導火線。

　　截至2009年5月27日上午9時，世界衛生組織確認全球有47個國家和地區一共有12954例甲型H1N1流感確診病例，其中包括死亡病例92例，中國大陸和香港一共有20例甲型H1N1確診病例，臺灣地區有7例。

　　流感全球肆虐，瑞士羅氏制藥公司仍然沒有放棄達菲的專利權，而有能力生產達菲仿制藥的幾家中國藥企也只能按兵不動，這看似波瀾不驚的平靜背后卻是暗流洶涌，一場圍繞達菲的利益之戰正悄然上演。

　　抗流感藥供不應求

　　目前，正式上市的抗流感藥物大體分為兩類：M2離子通道阻斷劑和NA抑制劑。臨床上常用的離子通道阻斷劑有兩種藥物：金剛烷胺(Amantadine)和金剛乙胺(Rimantadine)。“這兩種藥物在上世紀70-80年代就開始普遍使用，可抑制甲型流感病毒株的復制，但是因為流感病毒的高頻率變異，近幾年來耐藥性毒株的比例呈明顯上升的趨勢。”北京大學醫學部病原學專家彭宜紅對時代周報記者解釋道。

　　NA抑制劑，即神經氨酸酶抑制劑是通過選擇性地抑制A、B型流感病毒的神經氨酸酶，使病毒難以釋放，并促進已釋放的病毒相互凝聚，繼而死亡。臨床上常用的神經氨酸酶抑制劑有扎那米韋(zanzmivir)和奧司他韋(Oseltamivir)兩種藥物，其中奧司他韋就是瑞士羅氏制藥公司擁有專利的達菲，扎那米韋則是英國葛蘭素—史克公司生產的噴霧式藥劑樂感清(Relenza)。

　　經過美國疾控中心和世界衛生組織的推薦，在H5N1亞型高致病性禽流感和甲型H1N1流感疫情暴發后，全世界都在搶購達菲。而羅氏對達菲的專利權到2016年才到期，此前羅氏(中國)有限公司新聞發言人明確表示“我們對達菲的確還擁有專利權”。

　　在中國獲得羅氏授權生產達菲的只有上海醫藥集團和廣東東陽光集團兩家公司。廣東東陽光集團制藥研究院院長唐新發對時代周報記者表示，東陽光一直都在生產達菲作為戰略儲備，產量不大，但最近一段時間，根據政府的規劃安排，達菲的產量一直在提高，目前“機器已經在滿負荷地運轉”，不過藥品只作為儲備還沒有流向市場。

　　唐新發表示，達菲的生產是一個非常復雜的過程，東陽光是從原料莽草酸到成品達菲整個生產，如果一旦有疫情需要，東陽光可以根據政府的安排，通過其他方式，進一步提高達菲藥品和原料的產能。

　　上海醫藥集團也表示，取得羅氏授權后，奧爾菲(上藥集團版達菲)于2006年底開始正式銷售，由于2006年未有大的流感暴發，奧爾菲的市場銷售情況不是很好。為此，上藥集團的奧爾菲流水線一直未全線投產。但隨著甲型H1N1流感疫情的迅速發展，上藥集團在5月1日之前完成了原料采購和儲備工作，并且已經向上海市政府交付了5000盒的儲備量，上海市近期又追加1萬盒奧爾菲采購量，現在上藥集團已形成每月20萬人份奧爾菲產能。

　　除了達菲，樂感清是另一種被世界衛生組織推薦的藥品，2006年2月“樂感清”被國家食品藥品監管局批準進行臨床試驗，但是目前沒有在中國上市銷售。英國葛蘭素-史克公司中國區媒介經理徐筱坊對記者表示，會在全球范圍內增加產量。

　　先聲藥業的樂感清仿制品在2006年獲得葛蘭素-史克公司授權，2008年10月獲得國家食品藥品監管局的臨床批件，目前剛剛進入臨床試驗階段，按照正常的進度，該種藥物的臨床試驗要分三期進行，這樣要獲得國家局的審批要花上至少一年的時間。

　　專家指出，一旦流感大暴發，無論是羅氏公司還是葛蘭素-史克公司都會主要供應本土需要，僅僅依靠兩家獲得授權的達菲企業有限的產能，很難滿足中國的實際需要。

　　土、洋藥企火線突擊

　　達菲千金難求的局面，在當年禽流感全球暴發時曾經上演過。2005年后，為了不過分依賴進口達菲，京、滬、穗三地科研機構強仿達菲。

　　2005年11月初，中科院上海藥物所宣布成立“抗禽流感病毒(AIV)藥物研究攻關協作組”。11月22日，中科院廣州生物醫藥與健康研究院表示，抗流感藥物仿創攻關小組成功合成了“奧司他韋”(羅氏達菲)和“扎那米韋”(葛蘭素史克“樂感清”)兩種抗流感藥物，一旦獲得許可，即可進行戰略儲備。隨后該研究院已與廣藥集團簽署合作協議。

　　更早在2004年，軍事科學院毒物所就已成立由李松院士任組長的人用禽流感藥物研制課題組，目前正在開展Ⅱ期臨床試驗。

　　與研制對應的是藥廠的介入。

　　2006年，廣州白云山制藥股份有限公司曾向羅氏申請達菲的生產授權未果，當年其旗下的白云山制藥總廠便宣布成功研制出達菲的仿制藥—福泰，疫情一旦暴發，白云山可能會通過特許途徑生產福泰。

　　白云山制藥總廠經營部的一位負責人對時代周報記者表示，盡管疫情緊急，但目前白云山還沒有獲得批準生產福泰，“我們都想快一點開工，但什么時候批下來還不知道。”該人士表示，白云山已做好全部準備，原料也大量儲備，一旦批準即可大規模生產，產量可達100-300萬人份。

　　2009年5月初，軍事醫學科學院宣布擁有自主知識產權的“帕拉米韋”研制成功，同月15日，湖南有色金屬控股集團有限公司與中國人民解放軍軍事醫學科學院，簽署戰略合作協議和抗流感新藥技術轉讓合同。“帕拉米韋”體外實驗表明其對流感A、B型病毒神經氨酸酶的半數抑制濃度IC50值是達菲的1600倍，對多數流感病毒株具有很好的抑制作用。

　　時代周報記者致電湖南有色集團下屬的凱鉑生物藥業有限公司，辦公室的一位人士表示，目前還沒有獲準生產帕拉米韋，至于何時可能獲批、產能如何、臨床療效如何一概“不便透露”。

　　據時代周報記者了解，除了中國人民解放軍軍事醫學科學院、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、中國科學院上海藥物研究所等科研單位，很多大型藥企也都在積極投入研究，但是目前還沒有獲準生產的達菲仿制藥生產面世。

　　幾家制藥企業都對時代周報記者表示，藥廠已經做好準備，只等待政府的命令。如何平衡知識產權與公共健康之間的利益選擇，則要考驗中國政府的智慧和選擇。

　　萬事俱備 只差“毒種”

　　除了抗流感藥，H1N1疫苗的生產也在緊張進行中。

　　盡管到目前為止，疫苗還從未在大流行性流感中發揮過主要的作用，但流行病學研究者仍認為，疫苗是控制包括甲型H1N1流感在內的大流行性流感病毒肆虐最有效方法之一。

　　據時代周報記者了解，賽諾菲?巴斯德、葛蘭素-史克、諾華等各大跨國疫苗制造巨頭和中國唯一的國際流感疫苗供應行動組(IVS)成員北京科興生物制品有限公司，疫苗的生產準備工作已經完成，就等WHO(世衛組織)下達開始生產的指令。

　　然而，世界衛生組織的標準毒株培養工作并不順利，由于實驗室里的甲型 流感病毒生長緩慢，研究人員無法提取病毒“留種”，這導致疫苗生產廠商可能無法在7月中旬前生產出針對甲型H1N1流感病毒的疫苗，這一日期比之前的預計晚了近兩個月。

　　從拿到毒株，到批量生產成疫苗，至少需要4—6個月。盡快縮短研發時間，也成為各巨頭的一項重要工作。如諾華公司加緊嘗試用細胞培養的方式研制H1N1疫苗，而不是傳統的雞胚培養法，盡管目前美國還不認可這種新方法。諾華首席執行官AndrinOswald說，用細胞替代雞蛋實現流感疫苗的時間提早了1個月。

　　北京科興生物總經理尹衛東表示，科興的疫苗制備采用原型疫苗”工藝路線，以一株可能引起流感大流行的毒株為模型構建生產用毒株進行疫苗生產，而毒株變異后，只需要更換毒株，就可以按照既定的工藝和質量標準進行疫苗生產。

　　尹衛東還表示，新流行流感疫苗與季節性流感疫苗共用一條生產線，必要時，只要世衛組織“毒種”一到，就立即停產季節性流感疫苗，“一旦轉而生產甲型H1N1流感疫苗，年生產能力在2000萬-3000萬支之間，可供1000萬-1500萬人使用。”

　　此外，中國生物技術集團下屬的北京天壇生物近期也在加緊研發H1NI流感疫苗，該公司市場部經理蘇錦鋒說，北京產能不過兩三千萬只，國內其他疫苗生產企業的工藝都比較穩定，一旦獲得毒株，肯定也會很快投入生產。

　　此前還有消息稱，美國百特正在加緊和中國商談，加速引入尚未進入中國的疫苗業務，美國疾控中心已向包括百特在內的一些專門的疫苗生產廠商提供病毒樣本。目前，百特正與全球各國的衛生主管部門保持常規聯絡以根據進展應對。

　　但對于疫苗的效果，也有專家持懷疑態度。“這次甲型H1N1流感病毒，有6個基因片段來自豬流感，1個來自禽流感，1個來自人流感，這樣引起全世界流感大暴發的組合病毒，還是史上第一次。”彭宜紅對時代周報記者說，“但是這種病毒在多長的時間內會產生怎么樣的變異，現在很難預測，所以疫苗的作用也有限，一旦病毒發生變異，現有的疫苗可能全部作廢。這暴露了疫苗法的弊病：疫苗的研發和生產效率太低，跟不上流感病毒變異的速度。”

　　而藥監局的一位藥學專家對時代周報記者表示，老年人、兒童或是身體虛弱的需要接種疫苗，其他健康人士都不推薦使用H1N1疫苗。