提 綱
一、化療藥物的發展
二、腫瘤的藥物治療
三、抗腫瘤藥物篩選及評價
四、體外抗腫瘤活性試驗
五、體內抗腫瘤活性試驗
一、化療藥物的發展
? 近代腫瘤化療學始于20世紀40年代。
? 50年代通過動物篩選化療藥物發現了5FU、MTX、CTX等，化療學有了發展。
? 60年代認識到腫瘤細胞動力學及化療藥藥代動力學的重要性。大部分目前所用的抗癌藥已發現，有急淋、HD、睪丸癌等可化療治愈。
? 70年代形成腫瘤內科學，更多腫瘤有了比較成熟的化療方案。
? 80年代研究以生物反應修飾劑等藥物來提高化療療效，探索抗藥性產生的原因，5%腫瘤患者可治愈。
? 90年代新抗癌藥進入臨床，多藥耐藥基因發現，生物治療，基因治療輔助治療改善等，療效進一步提高。
二、腫瘤的藥物治療
1、細胞毒類抗腫瘤藥
a、拓撲異構酶抑制劑
原理：
真核細胞DNA拓撲異構酶Ⅰ（Topo Ⅰ)是生物體內及其重要的細胞核內酶，參與DNA復制、轉錄和修復等所有關鍵的核內過程。DNA拓撲異構酶Ⅰ已成為重要的抗腫瘤藥物研究新靶點。拓撲異構酶Ⅰ抑制劑已成為高選擇性抗腫瘤藥物研究的一個主攻方向。
代表藥物：喜樹堿類化合物
對S期的毒性作用，這一作用需共價TopoI－DNA復合物的形成和DNA復制。TopoI抑制劑誘導的細胞凋亡而非DNA斷裂是引起細胞最終死亡的原因。
b、胸苷酸合成酶抑制劑
原理：
胸苷酸合成酶（TS）把單磷酸脫氧尿嘧啶（DUMP）轉換成單磷酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA復制和細胞生長過程中起著關鍵作用。是已知抗腫瘤藥物的重要有效靶點之一。胸苷酸合成酶抑制劑導致了DNA斷裂從而導致細胞死亡。
代表藥物：培美曲塞
它是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰核苷酸甲酰轉移酶活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶。一旦培美曲塞進入細胞內，它就在葉酰多谷氨合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑。多谷酸化在腫瘤細胞內呈現時間-濃度性過程，而在正常組織內濃度很底。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。
c、鉑類抗腫瘤藥物
原理：
鉑絡合物產生抗腫瘤活性的原因，是由于其與腫瘤細胞DNA結合，從而干擾DNA的復制，抑制腫瘤細胞的分裂。
代表藥物：順鉑和奧沙利鉑
2、以細胞信號轉導分子為靶點的抗腫瘤藥物
a、蛋白酪氨激酶（PTK）抑制劑
原理：
PTK是一組酶系，能催化ATP上的磷酸基轉移到許多重要的蛋白質的酪氨酸殘基上，使其殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列反應影響細胞的生長、增殖和分化。
代表藥物：依馬替尼
依馬替尼一種抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，Bcr-Abl酪氨酸激酶是CML中由費城異常染色體引起的異常酪氨酸激酶。它能抑制Bcr-Abl陽性細胞系和費城染色體陽性CML新鮮白血病細胞的增殖并誘導其凋亡。
b、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑
原理：通過擴散進入腫瘤細胞，與 EGFR 的胞內段激酶結合區結合，從而抑制 EGFR 受體的磷酸化，阻斷受體下游信號通路的傳導，發揮抗腫瘤作用。
代表藥物：吉非替尼
研究表明吉非替尼的作用通過上調 P27KIP1和 P21CIP/WAF1 的表達，導致細胞 G1 期阻滯或誘導細胞凋亡。
C、法尼基轉移酶抑制劑
原理：
法尼基轉移酶是近年來發現的與Ras蛋白異戊二烯化修飾密切相關的一種必需酶。抑制法尼基轉移酶活性，阻止Ras蛋白的活化，可以有效地抑制腫瘤細胞的增殖
代表藥物：替匹法尼
3、腫瘤新生血管生成抑制藥物