抗菌藥物透過血腦屏障的研究進展

　　中樞神經系統感染一直都是神經外科面臨的一大難題，尤其在圍手術期，患者一旦發生感染，將嚴重影響臨床療效與預后，甚至危及生命。雖然抗菌藥物廣泛應用于中樞神經系統感染的治療與預防，但由于血腦屏障的存在，部分抗菌藥物難以有效通過血腦屏障進入中樞神經系統，達到有效抗菌濃度，從而影響抗感染效果。因此，通過對抗菌藥物透過血腦屏障的研究，為中樞神經系統感染的治療與預防提供重要的理論依據和用藥指導，現綜述如下。

　　1.血腦屏障與中樞神經系統疾病的治療

　　血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是由腦內的血管內皮細胞通過各種連接蛋白彼此緊密相連，并與周細胞和星形膠質細胞相互作用形成的特殊的細胞屏障系統，用于保證大腦的能量供給和微環境的穩定。血腦屏障的存在對于中樞神經系統疾病的診斷與治療是一把雙刃劍。一方面，血腦屏障嚴格限制血液中的神經毒性物質、炎癥因子、免疫細胞等進入CNS，并將CNS中的代謝產物和神經毒性物質排出腦外；另一方面，血腦屏障也成為治療藥物到達腦脊液與腦組織的天然屏障，給中樞神經系統疾病的治療帶來重大挑戰。

　　2.影響藥物透過血腦屏障的因素

　　藥物透過血腦屏障受多種因素的影響：①藥物的理化性質：藥物的分子量、脂溶性、電離程度。一般來說，藥物的分子量越小、脂溶性越高、血漿中電離程度越小的藥物，更容易透過血腦屏障。②藥物的血漿蛋白結合率：藥物與血漿蛋白結合率越低，其透過血腦屏障的能力就越高。③血漿-腦脊液pH梯度：當腦膜發生炎癥時，腦脊液的pH值下降，使血漿-腦脊液pH梯度增加，從而增加藥物的通透率。④腦脊液的蛋白質濃度：當腦膜發生炎癥時，腦脊液中的蛋白質濃度升高，導致游離藥物濃度降低，削弱其透過血腦屏障的能力。⑤腦脊液與血液間的滲透壓：改變腦組織與血液間的滲透壓，可以瞬時改變腦血管內皮細胞連接蛋白的分布，增大其血腦屏障通透性。⑥內向載體親和力：血腦屏障上存在一些內向載體，用于小分子藥物的轉運，當藥物與這些載體的親和力越高，越容易透過血腦屏障。⑦其他：藥物的相互作用、局部腦血流量、藥物運載體、給藥方式等都會影響藥物透過血腦屏障。

　　3.中樞神經系統感染病原菌分布與耐藥現狀

　　中樞神經系統感染病原菌分布：有研究統計了1997年8月~2006年9月送檢的970株腦脊液標本中分離出的致病菌，發現中樞神經系統感染病原菌分布有以下特點：①以革蘭陽性球菌（70%）為主，其中又以凝固酶陰性葡萄球菌（62.1%，表皮葡萄球菌在其中占第一位，為25.2%）為主，其次為金黃色葡萄球菌（9.4%）、腸球菌屬（2.8%）。②革蘭陰性桿菌僅占約25.2%，其中以不動桿菌屬（6.9%）及腸桿菌屬（5.0%）為主，銅綠假單胞菌、大腸桿菌及肺炎克雷伯菌分別各占約2%。中樞神經系統感染病原菌耐藥現狀：中樞神經系統感染病原菌耐藥情況嚴重，革蘭陽性菌中，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對甲氧西林耐藥率分別高達68%和93.3%，對常用抗菌藥物均高度耐藥，但對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺仍保持高度敏感性。革蘭陰性病原菌中腸桿菌科細菌產生超廣譜β內酰胺酶（ESBL）的比例高達75%，鮑曼不動桿菌對多數臨床常用抗菌藥物的耐藥率均超過30%。

　　4.各類抗菌藥透過血腦屏障的能力

　　4.1β內酰胺類

　　β內酰胺類藥物分子量約為400Da，血漿蛋白結合率為0~95%，pKa值為2.75~4，呈弱酸性。此類藥物的特點是對于敏感菌存在較高的抗菌活性、副作用發生率相對較低。此類藥物在有炎癥腦脊液中的濃度高于無炎癥腦脊液中的濃度。青霉素類藥物對流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌及肺炎鏈球菌引起的腦膜炎一直有很好的療效，但耐藥率也在逐年升高，故可以與β內酰胺酶抑制劑聯用以增強療效。

　　頭孢菌素類藥物中，一代、二代頭孢菌素的血腦通透性較低。一代頭孢菌素中頭孢唑林在有炎癥腦脊液中和無炎癥腦脊液中都無法測出藥物濃度。二代頭孢菌素中頭孢呋辛透過血腦屏障的能力較好，是唯一一個可以達到最低抑菌濃度（MIC）的藥物。三代頭孢菌素中頭孢曲松血腦屏障透過率為5%~15%。頭孢他啶難以透過正常的血腦屏障，只有當腦膜受損時，血腦屏障透過率才能達到17%~30%。四代頭孢菌素中頭孢吡肟可通過炎性血腦屏障，在無炎癥時其血腦屏障透過率為10%~15%。五代頭孢菌素中頭孢洛林酯在無炎癥時其血腦屏障透過率為3%，有炎癥時可以達到14%~15%。

　　碳青霉烯類藥物抗菌譜廣，抗菌活性強，不易耐藥，廣泛應用于中樞神經系統感染的治療，其中亞胺培南、美羅培南均有良好的血腦通透性，但是有薈萃分析顯示，亞胺培南中樞神經系統不良反應發生率顯著高于美羅培南。

　　4.2氨基糖苷類

　　氨基糖苷類藥物分子量約為400Da，血漿蛋白結合率較低，具有親水性，血腦屏障透過率很低，又因其具有耳、腎毒性，其劑量增加范圍小，很難在腦脊液中達到有效抗菌濃度，很少用于中樞神經系統感染的治療。

　　4.3喹諾酮類

　　多數喹諾酮類藥物分子量約為300Da，血漿蛋白結合率較低（為20%~40%），中度親酯，在正常腦脊液和血漿中一般不解離。在腦膜無炎癥時，喹諾酮類藥物的血腦屏障透過率遠高于β內酰胺類藥物，如左氧氟沙星可以高達71%。在腦膜出現炎癥時，喹諾酮類藥物的血腦屏障透過率可以超過70%。但是，喹諾酮類藥物存在明顯的神經系統不良反應，發生率約為2.9%，因此喹諾酮類藥物在中樞神經系統感染治療中應當慎用。

　　4.4磺胺類與乙胺嘧啶類

　　磺胺類與乙胺嘧啶類分子量為170~300Da，血漿蛋白結合率較高，具有親脂性，因此磺胺類與乙胺嘧啶類藥物具有較高的血腦屏障透過率。研究表明，磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶在腦膜無炎癥的條件下，其血腦屏障通透率分別為12%和18%，炎癥條件下可以達到30%和50%。此類藥物可以用于敏感菌（如李斯特菌、星狀諾卡菌等）、真菌和寄生蟲（如南美芽生菌和弓形蟲）導致的中樞神經系統感染的治療。這類藥物并不常用，因為其具有較高的細菌耐藥性，有研究表明，凝固酶陰性葡萄球菌對磺胺甲嗯唑和甲氧芐啶的耐藥性達到了74%。

　　4.5糖肽類

　　糖肽類藥物分子量較高（1400Da以上），血漿蛋白結合率范圍為50%（萬古霉素）至90%（替考拉寧），具有親水性，因此糖肽類的血腦透過率較低。萬古霉素不能迅速穿過正常血腦屏障進入腦內，但在腦膜炎癥時，萬古霉素血腦屏障透過率可以成倍增加，達到有效抑菌濃度。因為萬古霉素血腦屏障透過率較低，因此如果致病菌對其他藥物敏感（如青霉素、頭孢菌素等）時，不推薦應用萬古霉素。即使對其他藥物耐藥，應用萬古霉素時也需要聯合其他藥物，不能單獨用藥。

　　4.6大環內酯類

　　大環內酯類藥物分子量較高（約750Da），具有親脂性，可以抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gP），血腦屏障透過率較低，抗菌效果不佳，在神經外科中并不常用。

　　4.7抗結核類

　　目前一線抗結核藥為異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平、鏈霉素，這類藥物治療效果好而副作用低。有研究表明，這些藥物的血腦屏障透過率分別為85%、80%、25%、15%、15%，可以看出異煙肼和吡嗪酰胺血腦屏障透過率很高，而乙胺丁醇、利福平、胺鏈霉素血腦屏障透過率并不理想，但在急性期，炎癥可以導致此類藥物血腦屏障透過率增高，因此這些藥物仍可用于強化期抗結核治療。

　　4.8甲硝唑和克林霉素

　　甲硝唑是一種分子量小、具有親脂性的藥物，對大多數厭氧菌都有抗菌作用，可以用于細菌性腦膿腫的治療。無論是在動物實驗，還是在人體實驗中，都證實了甲硝唑極易透過血腦屏障。克林霉素分子量為425Da，具有較高的血漿蛋白結合率，其血腦屏障透過率很低，但當腦膜炎癥時，其血腦屏障透過率升高，并可進入腦膿腫的膿液中。

　　4.9惡唑烷酮類

　　利奈唑胺是第一個批準上市的惡唑烷酮類藥物，主要用于治療由耐藥革蘭氏陽性菌引起的感染性疾病。利奈唑胺極易透過血腦屏障，其血腦屏障透過率高達70%。雖然利奈唑胺僅為抑菌劑，但是其已成功應用于神經外科感染的治療。

　　5.小結

　　根據抗菌藥物是否容易透過血腦屏障，可將其分為三類：①較易透過血腦屏障，如磺胺類、利奈唑胺、硝唑類、異煙肼、吡嗪酰胺、部分喹諾酮類等；②一般不易透過血腦屏障，但能透過有炎癥的血腦屏障，如青霉素、頭孢呋辛、第三~五代頭孢菌素、美羅培南、萬古霉素、去甲萬古霉素、克林霉素等；③難以透過血腦屏障，如多數第一、二代頭孢菌素類、替考拉寧、多數氨基糖苷類、大環內酯類、林可霉素等。

　　從有效透過血腦屏障的角度來說，理想的治療中樞神經系統感染的藥物應該具有分子量小、親脂性好、血漿蛋白結合率低、與內向載體親和力強等特點，當幾種藥物的抗菌譜、耐藥性、毒副作用等類似時，應該選擇血腦屏障透過率相對較高的藥物，以提高中樞神經系統感染的治療效果，減輕患者的經濟負擔，促進患者早日康復。

　　目前也有很多種增加抗菌藥物血腦屏障透過率的方式，如選擇鞘內或腦室內給藥、使用冰片等具有芳香開竅作用的中藥輔助給藥、使用化學制劑（如高滲溶液）或生物制劑（如血管活性物質）增加血腦屏障的通透性、使用靶向載體或其他藥物載體對抗菌藥物的劑型進行改造以增加抗菌藥物的血腦屏障透過率等。雖然這些方式都可以增加抗菌藥物血腦屏障透過率，但是仍然需要對其安全性、有效性、經濟性進行多維度的評估，才能用于臨床中樞神經系統感染的治療。