拆穿癌細胞的“把戲”，為結腸癌高危人群提供新預防策略

　　結腸癌是一種發生于人體結腸部位的消化道惡性腫瘤，多發于40-50歲。隨著社會的發展，人們的生活習慣逐漸受多種外來文化的影響發生了巨大的變化，偏好重口味、高糖高脂飲食、饑飽失常、飲食不潔、熬夜，使結腸癌的發病日趨于年輕化。

　　近日， 頂級學術期刊《Nature》三連發表重磅文章拆穿了癌細胞的“把戲”，為結腸癌高危人群提供了新的預防策略。同時，《Nature》還在線發表題為Cancer stem cells in the gut have a bad influence on neighbouringcells的 News & Views，提供了有關癌細胞及其鄰近細胞在腸道中的競爭動態的重要見解。

　　眾所周知，干細胞是一類具有無限的或者永生的自我更新能力的細胞、能夠產生至少一種類型的、高度分化的子代細胞，如果不把體內的癌癥干細胞徹底清除，發生突變的腸道干細胞就會“策反”周圍健康細胞，抑制周圍健康的腸道干細胞活性，使癌癥復發和轉移。

　　而干細胞中的腺瘤性結腸息肉（APC）病基因作為結直腸癌抑癌基因，是胚系和體突變最常發生部位。當該基因發生突變時，會誘導β-catenin的磷酸化和降解，負調控WNT途徑，誘發結腸癌。為此，科學家們一直致力于將癌癥干細胞斬草除根。

　　近年來，隨著深度靶向 DNA 測序等技術的推進，研究人員注意到人體正常組織中早已潛伏了與癌癥相關的突變基因。因此，為了探明促癌突變細胞與正常的鄰近細胞之間的相互作用，劍橋干細胞研究所的科研人員開發了一種顯微技術，使用多色標記技術來追蹤單個突變基因Kras和Pik3ca的軌跡，研究發現，突變的癌癥干細胞竟能分泌特定的細胞因子，抑制周圍健康的腸道干細胞活性。

　　當然，研究人員的科研進程并未止步于此。英國癌癥研究中心的科研人員建立了一個體外細胞培養系統，使單個細胞在體外環境發育成“小腸類器官”結構，以評估干細胞的活力。

　　令人振奮的是，試驗發現了引起Apc突變的關鍵媒介“NOTUM基因”，與正常細胞相比，該基因在Apc突變細胞譜系中表現出更高的表達量，可作為預防Apc突變型結直腸癌的靶點，并可通過遺傳或藥物方式抑制NOTUM，從而抑制Apc突變細胞的擴張和腸道腺瘤的形成。

　　為了深入研究正常和惡性干細胞之間相互作用的機制，荷蘭阿姆斯特丹大學醫學中心的研究者們通過構建Apc基因失活介導的小鼠和人類腸癌模型，發現APC介導的β-catenin是一種有助于維持腸道干細胞狀態的基因表達調節劑，會積極抑制鄰近細胞的生長甚至誘導野生型腸道干細胞凋亡。

　　不僅如此，攜帶Apc突變的癌癥干細胞相比于正常干細胞時有更強的競爭優勢，這種優勢是由于Apc突變細胞能分泌WNT拮抗因子，不僅抑制了正常干細胞的活性，還會促進其分化。而最新研究發現，氯化鋰能消除WNT拮抗因子的抑制作用，為預防腸癌提供了新的策略。

　　迄今為止，醫學界在癌癥領域的研究重點一直放在促進免疫系統介導的防御上。然而，如今干細胞和組織環境對腫瘤的重要性也慢慢被挖掘，在未來的進一步研究中，如果能夠在Apc基因突變的小鼠模型中使WNT信號通路重啟、并限制NOTUM的功能，就有望抑制腫瘤的發生與發展。