拯救小膠質細胞、恢復能量能否成為阿爾茨海默病新希望

　　2018年是阿爾茨海默病藥物開發又一個糟糕的年頭。該年度出現了多項重大臨床藥物試驗失敗，也有行業分析師將阿爾茨海默癥藥物開發稱為“一個無情的災難區”。

　　首先，讓我們回顧一下這些重大失敗：

　　· 武田制藥和Zinfandel公司對吡格列酮（pioglitazone）治療阿爾茨海默病所致輕度認知障礙試驗進行中期分析后，決定放棄這項為期五年的臨床3期試驗TOMORROW。

　　· 勃林格殷格翰2018年表示，由于BI 409306未能達到終點，該公司將放棄該化合物的臨床2期研究。

　　· 在外部數據監測委員會（eDMC）對中期安全數據分析后給出建議后，默沙東決定終止verubecestat（MK-8931）用于阿爾茨海默癥患者治療而開展的臨床3期試驗APECS 。

　　· vTv Therapeutics公司宣布，在對輕度阿爾茨海默病患者開展的臨床3期STEADFAST試驗中，azeliragon未能達到任何一種療效終點。

　　到目前為止，大多數臨床失敗的阿爾茨海默癥藥物都集中在停止腦內淀粉樣斑塊的積累，或者清除這些斑塊。然而，即使藥物成功地做到了這一點，他們也沒有改善認知和記憶問題。這使得批評人士質疑阿爾茨海默癥的淀粉樣理論實際上是一條錯誤的道路。

　　然而，隨著這些陰霾和厄運接踵而至，一些高水平的研究仍在進行中，目的是防止淀粉樣蛋白在疾病中過早積累，并理解與認知、記憶問題有關的疾病其他方面。“Cure Alzheimer”基金研究領導小組主席、哈佛大學和馬薩諸塞州綜合醫院（MGH）的神經學教授Rudy Tanzi以及ChromaDex公司的首席執行官Rob Fried近期討論了他們對阿爾茨海默癥的理解和一些有趣的藥物開發方法。

Rudy Tanzi

Rob Fried

　　首先，Tanzi對阿爾茨海默病的想法與批評者相反，他并不認為淀粉樣蛋白理論是錯誤的。“淀粉樣蛋白和纏結會引發這種疾病，但它們不足以導致癡呆癥。”簡而言之，我們所了解到的是淀粉樣蛋白出現得非常早，比癥狀早了15年。所有的基因都告訴我們這種疾病始于淀粉樣蛋白。

　　一旦淀粉樣蛋白開始形成，纏結本身就會殺死一些神經元，但不足以造成癡呆。但淀粉樣蛋白和纏結導致神經元細胞死亡，最終使大腦達到先天免疫系統與神經炎癥反應的程度。Tanzi說：“然后，會有更多的細胞死亡，從而導致癡呆癥和阿爾茨海默病的癥狀。”

　　Tanzi把淀粉樣物質比作火柴，把纏結比作火災。“你可以和他們共存，但是一旦大腦對神經炎癥產生反應，就會引發森林大火。以淀粉樣蛋白為目標的臨床試驗失敗，就像試圖通過吹熄火柴來撲滅森林大火。”

　　ChromaDex公司開發了一個由五種成分組成的復合藥物，其中一種Niagen[nicotinamide riboside（NR）]最為重要。NR是維生素B3家族的一員，體內細胞使用NR產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），這是細胞能量產生和代謝所必需的。衰老的結果之一也是NAD下降，它在細胞代謝、能量產生、維持健康線粒體、促進細胞修復等方面發揮著重要作用。目前，涉及Niagen的臨床試驗已有四項發表。在clinicaltrials.gov上共28項試驗，大多是在神經系統領域，有些是心血管方面，另一些針對肥胖癥。Fried表示，“重點是細胞修復。PARP參與氧化應激和糾正DNA突變，且需要NAD。NAD本身對于許多修復功能是至關重要的。目前正在進行與炎癥有關的研究。”

　　大腦非常依賴能量。當線粒體老化并停止使用像ATP這樣的燃料時，它們就會變得脆弱。小膠質細胞是中樞神經系統中的特異性免疫細胞，它們清除受損的碎片，如淀粉樣物質，以維持中樞神經系統的健康。但它們也可以通過引發神經炎癥來對抗感染，并對神經細胞死亡做出反應，導致大規模的神經細胞死亡。Tanzi指出，“如果一個小膠質細胞缺乏能量，那么它就可能成為神經炎癥細胞。”

　　他引用了發表在《Cell》上的一項研究，描述了一個攜帶TREM 2老年癡呆癥基因突變版本的小膠質細胞，其ATP水平增加。“如果增加ATP水平，它在清除β淀粉樣蛋白方面會做得更好，也不太可能變成神經炎癥。隨著年齡增長，細胞能量越來越少，這與ATP和線粒體有很大關系。在神經炎癥出現的情況下，能量更多的神經元也不太可能形成纏結。”

　　Tanzi及其同事與ChromaDex公司一起設計了一項臨床試驗，評估Niagen在阿爾茨海默病中的作用，目前正在籌集資金。