挖掘菌群“社交網”?揪出疾病“黑手”

百年前，諾貝爾生理學或醫學獎獲得者梅契尼科夫曾指出：腸道健康的人身體才健康。然而，復雜的腸道菌群究竟如何影響人體的疾病與健康？

近年來，關于腸道菌群與人體健康和疾病關系的研究越發豐富，尤其是隨著測序技術、基因組研究等的發展，大量研究為該領域積累了海量的生物數據信息。如何從海量零散的數據中，挖掘出與人類健康和疾病緊密相關的信息，成為腸道菌群領域關注的首要問題。

5月23日，《自然—計算科學》在線刊發了中國科學院北京生命科學研究院研究員趙方慶團隊的最新研究成果。該研究首次提出基于微生物互作網絡的新算法NetMoss，實現高效整合大規模菌群數據以及精準識別疾病標記物。

“難測”的腸道菌群

腸道菌群是一個龐大家族，根據科學家目前掌握的數據，腸道菌群包含500至1000種不同的細菌，基因總數是人類的100多倍。

它們構成復雜，“成長環境”千差萬別。“腸道菌群的種類、豐度，以及基因表達陣列各有不同，且它們更容易受飲食、地域等各種因素的影響，因此，不同人群之間腸道菌群組成可能存在很大差異。”論文第一作者、中國科學院北京生命科學研究院博士生肖力文告訴《中國科學報》。

腸道菌群的“喜怒哀樂”可能影響著人體的方方面面。已有研究表明，腸道生態系統不僅通過菌群交互直接影響著呼吸道、生殖道等，還通過免疫因子、代謝物和神經遞質間接影響著人體健康。

為了摸清腸道菌群的影響和作用，科學家試圖找到它們與體內其他器官的某些關聯，比如腸—腦軸、腸—肝軸和腸—腎軸等，由此發現了一些與疾病發生密切相關的微生物標記物。

“微生物標記物是一種標記特定疾病的關鍵微生物，它們在健康人群與患病人群中的‘表現’有一定差異，使用穩定的微生物標記物可以更好地實現特定疾病的預防和治療。”肖力文說。

不過，目前基于菌群豐度整合數據并進行生物標記物挖掘的方法存在偏差，此外，微生物豐度矩陣過于稀疏，常規計算方法也很難基于稀疏矩陣對不同批次的豐度進行校正。

更值得關注的是，就微生物標記物的種類和作用而言，不同研究得出的結論差異很大。因此，如何從來自不同人體的大數據中挖掘并解讀復雜菌群的內在規律，仍是當前面臨的一大挑戰。

從互作中尋找規律

為解決上述問題，研究團隊開發了一種高效的數據整合和生物標記物挖掘計算模型。

該模型最特別之處在于，其不是基于微生物豐度，而是基于生態互作網絡實現的。

肖力文介紹，之所以考慮微生物生態互作，是因為腸道中的微生物并不是獨立存在發揮作用的，它們往往需要彼此協同合作，共同完成某一生命活動。通過構建微生物互作網絡，可以很好地保留每一個子數據集最原始的生物互作信息，通過進一步整合，人們就可以基于更龐大的數據進行生物標記物的挖掘。

研究團隊收集整理了11377例包括疾病與健康對照的腸道菌群測序樣本，覆蓋78項研究、37種疾病、13個國家或地區。針對這些來自不同人群的多種數據集，他們提出基于互作網絡的新算法NetMoss，開發了一種高效的數據整合和生物標記物挖掘計算模型進行數據分析。

研究發現，NetMoss基于龐大的微生物互作網絡，其對于不同健康狀態下環境對人體的擾動更加敏感，可以挖掘出一些豐度尚未發生顯著改變，但在生態互作網絡中已被擾動的重要微生物類群。此外，其對疾病標記物的識別效率高于其他方法。

“將這一方法應用到包含多種疾病的網絡分析中，我們驚奇地發現，大部分疾病標記物并不只導致一種疾病的發生，而是與多種疾病存在顯著關聯，這些相似的菌群失調現象可能為不同疾病的共性致病機理提供重要線索。”肖力文表示。

“整體”認識我們的生命

這一研究進一步驗證了腸道內的微生物是一個系統互作、緊密連接的整體。

肖力文說，傳統觀念認為，患病人群的腸道菌群之間存在很大差異。而這項研究表明，即使是結構不同的腸道菌群，也存在著相似的共性：一批相同的細菌在生態互作網絡中占據著關鍵位置，它們彼此間連接關系的改變，最終導致了多種疾病的發生。

在該研究中，讓研究人員感觸最深的是，這種“整體”的概念適用于所有的生物學研究。

趙方慶告訴《中國科學報》，人體是一個有機整體，不能孤立地看待任何一種生命現象。相同的細菌可能在不同疾病的發生發展過程中扮演著不同角色，它們在人體代謝網絡中的位置或功能的小小改變，影響的不是某一個組織或器官，而是整個生命系統。

“不僅腸道微生物如此，人體內的基因、蛋白質亦是如此，各種生命分子彼此協作，才構成我們精妙的人體。”趙方慶說。

論文審稿人認為，基于微生物的生態互作關系來整合不同數據集的方法十分合理且精妙，有助于基礎研究在臨床上的轉化與應用。

未來，研究團隊將繼續開發優化計算方法，并在疾病標記物的預測中整合更多的人群特異性信息，助力精準醫療發展。