揭示肝癌轉移與耐藥之謎，他和團隊攻堅20年

【編者按】在上海市科學技術委員會資助（項目編號：22DZ2304300）下，澎湃新聞聯合《世界科學》對獲得國家及上海市科技獎勵的成果進行科普化報道。本篇報道圍繞2022年上海市自然科學獎二等獎項目“肝癌進展和耐藥機制的研究”展開，該獎項由上海腫瘤研究所李錦軍研究員領銜獲得。

肝臟的示意圖。

肝臟是人體最大的消化器官，也是人體內的“化工廠”。

肝癌在全球范圍內都是一項重大的公共衛生挑戰。

我國更是“肝癌大國”。據World Cancer Research Fund International統計，僅2020年，全球就有超過90萬例肝癌新發病例，其中我國更是以41萬的新發病例，占全球肝癌總病例的45.3%。

相關死亡數據同樣觸目驚心。2020年，肝癌帶走了全球約83萬患者的生命。中國肝癌新增死亡人數超過39萬人，占比達47.1%，接近一半。

肝癌發病率高有兩方面原因，一是不健康的生活方式，剩飯剩菜中的亞硝酸鹽等毒性物質、過量飲酒等，以及乙肝和丙肝等肝炎病毒，使肝臟處于“危險”的境地中；二是耐藥性導致的肝癌轉移復發。

肝癌較其他癌癥更復雜，且實用性的研究成果更難，曾參與上海領軍人才“地方隊”培養計劃、“新世紀百千萬人才工程”國家級人才培養計劃，在肝癌領域耕耘多年的專家李錦軍及其團隊成員迎難而上，主攻肝癌轉移耐藥研究，重點關注肝細胞癌。

李錦軍表示，“肝臟的功能比較強大。我們吃進去的東西需要通過肝臟進行消化吸收，除此之外，肝臟還是一個儲血、髓外造血器官。它的功能更為復雜，形成的腫瘤異質性也會更大。”

李錦軍在上海市科學技術獎勵大會上。

2023年5月，李錦軍領銜的“肝癌進展和耐藥機制的研究”項目，榮獲上海市自然科學獎二等獎。相關研究成果，不僅揭示了肝癌的耐藥機制，更為肝癌的治療提供了新的策略和方向。

揭示肝癌轉移與耐藥之謎

肝癌的傳統治療方法主要有三種：手術、化療和放療。各有利弊。比如手術創傷較大，化療的有效藥物較少，放療存在乙肝病毒活化的風險。

腫瘤治療藥物的耐藥性主要可分為兩大類：原發性耐藥和獲得性耐藥。原發性耐藥是指腫瘤細胞對治療藥物有天然耐受性，導致藥物的效果減弱。而獲得性耐藥性是指病人接受治療后，腫瘤細胞在一段時間內逐漸適應藥物，導致治療效果降低。

李錦軍表示，肝癌是一種尤為復雜的癌癥，其原發性耐藥性比例是比較高的。“每當這個癌細胞被‘殺死’后，另一個癌細胞就可能長出來了”。

面對這樣的困境，李錦軍團隊經過20多年的深入研究，發現了一系列與耐藥性相關的分子機制，為我們了解肝癌的耐藥成因，以及治療人類肝細胞癌新靶點和新策略提供了重要線索。

首先，李錦軍團隊研究了缺氧微環境中對肝癌進展和耐藥機制的影響。

在腫瘤內部，缺氧微環境很常見，這種環境不僅會促進腫瘤的增長、擴散和耐藥性，還會影響到與細胞存活、增殖和耐藥性相關的基因表達。

李錦軍團隊研究發現，缺氧會讓身體里的HIF-1α轉錄因子增加，進而導致ANGPTL4蛋白分泌增多，而ANGPTL4蛋白會通過VCAM-1/Integrin β1途徑讓肝癌細胞更容易轉移。他們還發現ANGPTL4蛋白在血液里的多少或可用來判斷肝癌的病情進展和治療效果。

其次，人們此前研究發現，CD133在人類肝細胞癌（HCC）中能夠富集腫瘤干細胞亞群，但不是所有CD133+細胞都是真正的干細胞。李錦軍團隊研究證明了CD133和CD44的共表達能夠更精確地限定肝癌干細胞的表型，特別是CD133+/CD44+雙陽性細胞。這對更好地理解肝癌的發生發展過程和尋找治療靶點具有重要意義。

CD133+/CD44+細胞可能代表真正的肝癌干/祖細胞亞群。這樣的細胞表現出典型的干細胞特性，包括異常高的增殖潛能、自我更新和分化成非成瘤細胞的能力。

此外，BMP4蛋白在正常肝臟發育和肝臟干細胞分化過程中發揮關鍵作用，但其在肝癌中的作用尚不明確。李錦軍團隊研究發現，高濃度的外源性BMP4能夠促進CD133+肝CSCs（腫瘤干細胞）分化，導致分化后的細胞失去自我更新能力、減弱化療藥物耐藥性，并抑制體內成瘤能力。

李錦軍用通俗的語言解釋了肝癌的多重耐藥性。他說，“腫瘤細胞‘非常聰明’，能夠做到靶標改變或靶標丟失：通過改變自身結構或丟失特定標志物等方式來抵御藥物的攻擊。腫瘤細胞甚至可以改變標志物的結構，使藥物失去對其的作用。肝癌細胞這種‘智能’，讓治療更困難。因此，治療需要多管齊下，采用聯合治療或不同治療方法來提高治療效果”。

李錦軍介紹，在當下治療中也面臨許多挑戰，“其中一個問題是經濟成本上升，這加重了治療的經濟負擔；除此之外，對于一些患者來說，治療可能導致一系列副作用，包括掉發、嘔吐以及心臟等方面的問題。由于這些問題，許多患者可能會選擇放棄化療，而選擇姑息治療，也叫保守治療。”

希望研究成果進入臨床

肝癌耐藥性相關的靶向治療，可看作當下肝癌治療的一個新方向，探索影響肝癌發生發展的分子機制，進而發現有效治療肝癌的新策略、盡快應用于臨床，將會使更多肝癌病人受益。

李錦軍與團隊成員的合影。

然而肝癌相關研究成果進入臨床任重道遠。

目前，在肝癌治療領域，全世界發現了成百上千種用于診斷、治療效果評估和預后的標志物，由于肝癌復雜性，只有極少數在臨床實踐中得以應用。

“具體來說，涉及肝癌腫瘤標志物的兩個方面——特異性和敏感性。在診斷中，特異性和敏感性需要達到平衡。如果敏感性很高而特異性較低，可能導致誤判；反之，如果特異性很高而敏感性不足，可能出現漏診，這兩個特性決定了研究進入臨床是一個漫長的驗證過程。”李錦軍說。

“上世紀90年代，我在顧健人院士的邀請下，來到上海腫瘤研究所，從事肝癌研究。”李錦軍研究員表示，這一選擇就是埋頭苦干20余年。

20多年來，李錦軍和團隊成員主要集中在改進肝癌的診斷和治療的實驗性研究。

他表示，希望讓人們更好地了解肝癌，優化診斷方法，優化治療方法，并讓這些研究成果進入臨床。“如果只是發表文章、申報專利沒有應用到臨床的可能性，那這個研究就是在‘浪費錢’。而如果能夠解決重大的醫學難題，研究人員也會非常有成就感”。

參考資料

1. What Is Liver Cancer?.NIH.

2. Liver cancer statistics.World Cancer Research Fund International.

3. 科研進展 | Cancer Research雜志發表李錦軍和李紅團隊合作研究成果“肝細胞癌進展新機制”. 腫瘤系統醫學全國重點實驗室.

4. 祝賀！| 我所李錦軍教授領銜的《肝癌進展和耐藥機制的研究》項目榮獲上海市自然科學獎二等獎.上海市腫瘤研究所.

5.李錦軍介紹.上海市腫瘤研究所.

6.Understanding and targeting resistance mechanisms in cancer.NIH.

7.為什么中國肝癌發病率這么高？.中國抗癌協會.

（原標題：人體最大消化器官最復雜腫瘤的耐藥之謎，他和團隊攻堅20年）