新冠病毒溯源深陷迷霧

　　2月27日，國家衛健委高級別專家組組長鐘南山在新聞通氣會上表示，疫情首先出現在中國，不一定是發源在中國。

　　同時，最新研究表明，繼蛇、穿山甲、水貂之后，龜類也可能是新冠病毒的潛在中間宿主。

　　有關新冠病毒溯源的新進展源源不斷。然而，它從哪里來？如何到達人類？又為什么是武漢？這些問題迄今沒有答案，病毒溯源仍然深陷迷霧之中。

　　起點：打開蝙蝠的“潘多拉魔盒”

　　2019年12月31日，武漢衛健委發布公告證實，已發現27例與華南海鮮城有關聯的病毒性肺炎病例。不久后，病原檢測結果顯示，這些病例源自一種未知的“新型冠狀病毒”。

　　病原體的確定，吹響了追蹤“疑犯”的號角。最先被科學家追蹤到的是病毒的起點——蝙蝠。2020年1月23日，中科院武漢病毒所石正麗團隊在預印本網站BioRxiv在線發表論文，指出蝙蝠是最有可能攜帶新冠病毒的野生動物。2月3日，該文在線發表于《自然》雜志。

　　研究團隊發現，與此前在云南中菊頭蝠上檢測到的蝙蝠冠狀病毒RaTG13相比較，新冠病毒在整個基因組中與其有96.2%的一致性，與SARS冠狀病毒有79.5%的一致性。同時，新冠病毒通過與人體內廣泛分布的蛋白ACE2結合進入細胞，與當年非典病毒的“套路”如出一轍。[1]

　　這為蝙蝠是新冠病毒的天然宿主提供了強有力的證據，得到了科學界廣泛共識。

　　爭議同時存在。新冠病毒能否直接從蝙蝠到人？1月31日，華盛頓大學生物信息學專家Trevor Bedford接受《科學》采訪時指出：“RaTG13序列與新冠病毒有近1100個核苷酸的差異。”基于此，專家們認為，這意味著它從蝙蝠到人之間還存在1個或多個中間宿主。

　　不過，據《第一財經》2月24日報道，美國瓦克斯曼微生物研究所所長Richard Ebright認為，從蝙蝠病毒到人感染的新型冠狀病毒，可能不需要再有中間宿主。

　　石正麗團隊2018年2月在Virologica Sinica（《中國病毒學：英文版》）上發表的一項實證研究也佐證了這一點。論文稱，在對218名云南居民的采樣調查中，有6人在SARS相關冠狀病毒的檢測中呈陽性。排除其他可能因素后，這項研究提供了蝙蝠SARS相關冠狀病毒可能感染人類的首份血清學證據。[2]

　　打開蝙蝠的“潘多拉魔盒”后，有沒有中間宿主、又是誰扮演了中間宿主的角色？

　　中間宿主：薛定諤的穿山甲

　　繼SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒之后，新冠病毒是幾十年來人畜共患型冠狀病毒第三次跨物種感染人類。過去兩次經驗表明，確定中間宿主并不容易。

　　從蛇、水貂到穿山甲、龜類，新冠病毒中間宿主如同“薛定諤的貓”。有關新冠病毒中間宿主的研究中，穿山甲嫌疑最大。

　　2月7日，華南農業大學召開新聞發布會，宣布在穿山甲體內發現了β冠狀病毒的序列，與目前感染人的毒株序列相似度高達99%，由此推測其是潛在中間宿主。[3]

　　研究團隊隨后提交的預印本論文顯示，在全基因組層次上，穿山甲冠狀病毒全組基因與人新冠病毒的同源性為90%。[4]論文作者將這一差異解釋為“生物信息學小組和研究實驗室之間令人尷尬的錯誤溝通”。[5]

　　論文最令人振奮的結論是，在最為關鍵的刺突蛋白受體結合域上，穿山甲冠狀病毒與新冠病毒僅有一個氨基酸不同。

　　來自學界的質疑則認為，穿山甲樣本的來源至關重要。“目前尚不清楚宏基因組樣品來自飼養場所還是野外，如果1000份穿山甲樣品僅來自一個特殊的群體，則沒有代表性。”中科院動物所研究員蔣志剛對《中國科學報》表示。[7]

　　2月21日，香港大學教授管軼團隊提交的預印本論文佐證了這一結論。他們在走私穿山甲組織樣品中發現冠狀病毒，受體結合域的氨基酸序列與人新冠病毒相似性高達97.4%。[6]

　　另一項研究得到了截然不同的結論。廣東省生物資源應用研究所教授陳金平團隊分析，盡管穿山甲冠狀病毒與新冠病毒、蝙蝠冠狀病毒都有遺傳相關性，但我們不清楚這種穿山甲攜帶冠狀病毒的人畜共患情況，所以不能直接證明穿山甲就是新冠病毒的中間宿主。[8]

　　此前，陳金平團隊曾在Viruses發表論文，揭示了另一批走私的馬來穿山甲被冠狀病毒感染。[9]

　　美國貝勒醫學院Joe Petrosino研究團隊則總結，在刺突蛋白的受體結合區域新冠病毒與穿山甲冠狀病毒最像，在全基因組層面又與蝙蝠冠狀病毒RaTG13最像。“這表明，新冠病毒的演化過程中，發生過不止一次的重組，穿山甲只是參與了其中的一環。”該團隊2月13日在BioRxiv上發表的論文中稱。[10]

　　2月26日，來自湖北醫學院附屬人民醫院劉龍聯課題組等在《醫學病毒學雜志》上發表的論文指出，采用冠狀病毒刺突蛋白和宿主ACE2受體的組成和差異，預測龜類（西部錦龜、綠海龜、中華鱉）也可能是新冠病毒傳播給人類的潛在中間宿主。[11]

　　中山大學醫學院院長郭德銀告訴《中國科學報》：“對于新冠病毒從自然界中的某種宿主到中間宿主再到人，科學雖然難以以一種重現的方式去證明，卻可以用確鑿的證據，以完備的邏輯形成證據鏈，去確證結果。

　　進攻人類：海鮮市場疑云待解

　　新冠病毒從野生動物跨物種進軍人類的過程中，發生了什么？又是在哪里發生的？

　　分子層面的微觀生物學研究是回答基礎科學問題的重要方法。2月21日，西湖大學研究人員利用冷凍電鏡的，發現新冠病毒刺突蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面，又像病毒的一只手緊緊抓住ACE2。[12]

　　同時，基于測序結果的共識是，病毒一次性進入人體，然后進行人際傳播。

　　國內一位病毒學家告訴《中國科學報》：“目前正在傳播中的病毒來源于同一個‘祖先’，傳播路徑可能是病毒從動物偶然傳染給某一個特定的人，發生了變異，然后開始人際傳播。所以，如果能找到最早發生感染的‘零號病人’，病毒源頭就找到了。”

　　帶著尋找“零號病人”的任務，流行病學家參與進來。當然，對他們而言，更有意義的是“指示病例（index case）”，指能夠觀察到的首個病例。

　　隨著早期病例陸續披露，搜索目標鎖定在華南海鮮市場。《中國新聞周刊》對武漢市中心醫院急診科主任艾芬的采訪中提到，2019年12月18日該院接到首位病患為華南海鮮市場送貨員。2019年12月27日，“疫情上報第一人”張繼先上報第一批四位病人中，包含華南海鮮市場的一位商戶。

　　另據中國疾控中心1月26日消息，從華南海鮮市場的585份環境樣本中，檢測到33份樣品含有新型冠狀病毒核酸。[13]

　　不過，也有越來越多的證據顯示，此前的推測可能錯了。武漢金銀潭醫院副院長黃朝林等1月24日在《柳葉刀》發表的論文顯示，41個病例中只有27個病例有海鮮市場的暴露史。特別是，2019年12月1日發病的首名患者沒有海鮮市場暴露史，12月10日發病的三人中有兩人也與海鮮市場無關。[14]

　　2月26日，“武漢發布”微博公布，武漢市登記報告最早的新冠肺炎患者為陳某，發病時間為2019年12月8日，否認去過華南海鮮市場。

　　海鮮市場只在早期疫情發揮了“推波助瀾”的作用。2月20日，中國科學院西雙版納熱帶植物園發布的研究為這一結論提供了數據支持。

　　這項研究分析了現有數據庫中93個病毒樣本中的58種單倍型，以了解不同病毒樣本的演化關系。結果顯示，與蝙蝠冠狀病毒緊密關聯的“祖輩”，和華南海鮮市場的“孫輩”沒有親緣關系。研究人員據此推斷，華南海鮮市場的新冠病毒是從其它地方傳入，再在市場發生快速傳播并蔓延。[15]

　　從蝙蝠到穿山甲，再到華南海鮮市場，新冠病毒源頭和傳播路徑仍然撲朔迷離，一切假設和推斷尚需時間和研究工作去證實。

　　參考文獻：

　　[1] https://www.nature.com/articles/s41586-020-2012-7

　　[2]https://www.virosin.org/en/article/doi/10.1007/s12250-018-0012-7

　　[3] https://www.scau.edu.cn/2020/0208/c1302a219376/page.htm

　　[4] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.17.951335v1

　　[5] https://mp.weixin.qq.com/s/NVdljRXbuoTZ0EzybOKVrA

　　[6]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.13.945485v1

　　[7] https://mp.weixin.qq.com/s/vrFcp_B6JWhFKSekXMd9IA

　　[8] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.18.954628v1

　　[9] https://www.mdpi.com/1999-4915/11/11/979

　　[10] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.939207v1

　　[11] https://mp.weixin.qq.com/s/xPVg871X8V9VCbKOBWTo-g

　　[12] https://www.westlake.edu.cn/info/1017/4353.htm

　　[13] http://www.chinacdc.cn/yw_9324/202001/t20200127_211469.html

　　[14] http://www.caixin.com/2020-01-26/101508497.html

　　[15] https://mp.weixin.qq.com/s/eAsXMS13i7NGH-pXOt1Kaw