新污染物的潛在內分泌干擾效應預測

近日，南京理工大學的楊先海副教授團隊在Frontiers of Environmental Science & Engineering期刊第18卷第11期上發表了題為“Binding interaction of typical emerging contaminants on Gobiocypris rarus transthyretin: an in vitro and in silico study”的研究論文。

本研究測定了7類29種新興污染物與稀有鮈鯽運甲狀腺素蛋白(CrmTTR)之間的結合親和力，發現消毒副產物、藥物和個人護理產品等新興污染物（ECs）可能對會通過干擾稀有鮈鯽TTR的途徑引發潛在的內分泌干擾效應，并開發了可高通量識別潛在稀有鮈鯽運甲狀腺素蛋白干擾物的分類模型和預測工具。

ECs尤其是內分泌干擾物（EDCs）可對人類和野生動物的健康構成潛在威脅。然而，目前關于ECs的潛在內分泌干擾效應數據非常有限，特別是針對非人類物種的TTR等非受體介導的內分泌靶點干擾效應數據更缺乏。本研究旨在通過體外熒光競爭結合實驗方法測定幾類高度關注的ECs（如消毒副產物、殺蟲劑、藥物和個人護理產品等）與CrmTTR的結合親和力，利用分子對接方法揭示潛在CrmTTR干擾物與CrmTTR之間的分子識別機制，并開發可高通量篩選識別潛在魚類和人類TTR干擾物的分類模型和預測工具。

圖1 部分模型化合物與重組CrmTTR結合的親和力

數據分布

研究選取了來自7個化學類別的29種ECs作為模型化合物，包括消毒副產物、殺蟲劑、藥物和個人護理產品、全氟和多氟烷基物質、烷基酚、增塑劑和輪胎添加劑及其衍生物。使用體外熒光競爭結合實驗方法測定了這些化合物與CrmTTR的結合親和力，并利用Autodock Vina和LeDock軟件進行分子對接，研究潛在CrmTTR干擾物與CrmTTR之間的結合模式和相互作用機制。體外測試結果表明，14種模型化合物（包括消毒副產物、藥物和個人護理產品等）具有潛在CrmTTR干擾能力，其中3種化合物（2,6-二碘-4-硝基酚、2-溴-6-氯-4-硝基酚和四氯-1,4-苯醌）與CrmTTR的結合親和力高于甲狀腺激素T4，表明它們可通過干擾CrmTTR的途徑引發稀有鮈鯽潛在內分泌相關危害效應。分子對接結果表明，氫鍵和疏水相互作用是影響活性干擾物與CrmTTR之間分子識別的關鍵非共價相互作用力類型。

圖2 2,6-二碘-4-硝基苯酚 （A）2-溴-6 氯-4-硝基苯酚 （B）四氯-1,4-苯醌 （C） 和 3,5-二碘-4-羥基苯甲醛 （D） 在 CrmTTR 中的結合模式

基于本研究及前期測定的CrmTTR干擾效應數據，建立了基于機理的CrmTTR二元分類模型，和可高通量篩選潛在稀有鮈鯽TTR、小白鰩TTR、海鯛TTR和人類TTR干擾物的二元分類模型，所有模型都具有良好的分類性能。此外，研究人員還根據高通量二元分類模型開發了名為“TTR Profiler”的界面預測工具，用戶可以使用該工具高通量預測目標化合物對魚類和人類TTR的潛在干擾能力。該工具支持5種輸入，包括單一模式下的SMILES碼、CAS號或結構文件；含多個SMILES碼或CAS號的文件模式，并可以顯示和保存預測結果。

綜上所述，消毒副產物、藥物和個人護理產品等ECs具有潛在稀有鮈鯽TTR干擾能力。開發的分類模型和“TTR Profiler”工具可用于快速篩選和評估具有潛在內分泌干擾能力的ECs，為控制和減少ECs對環境和人類健康的影響提供科學依據。