新研究揭示哺乳動物DNA復制機制

　　在細胞中，DNA及其相關物質每隔一定時間就會復制，這是所有有機體必不可少的一個過程。這導致了從身體對疾病作出的反應到頭發顏色在內的一切。DNA復制是在20世紀50年代后期確定的，但是從那以后，全球各地的研究人員都試圖了解這一過程是如何精確地受到調節的。如今，科學家們知道了。

　　在一項新的研究中，來自美國佛羅里達州立大學的研究人員解開了一個存在了幾十年的關于一種關鍵的細胞過程---DNA復制---如何受到調節以及這對未來的遺傳學研究意味著什么的謎團。他們發現DNA分子中存在著控制DNA復制的特定位點。相關研究結果于2018年12月27日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Identifying cis Elements for Spatiotemporal Control of Mammalian DNA Replication”。論文通訊作者為佛羅里達州立大學分子生物學教授David Gilbert博士。論文第一作者為博士生Jiao Sima。

　　圖片來自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.11.036。

　　Gilbert說，“這真是一個謎。DNA復制似乎對我們試圖干擾它的所有事情都很有彈性。我們已詳細描述了它，發現它在不同細胞類型中發生變化，并且它在疾病中受到破壞。但是迄今為止，我們找不到控制DNA復制的控制元件或者說DNA序列。”

　　值得注意的是，Gilbert的教授職位是為了紀念前佛羅里達州教授J. Herbert Taylor。Taylor在20世紀50年代后期發現了不同的染色體片段如何進行復制，并發表了100多篇關于染色體結構和復制的論文。大約60年后，Gilbert確定了DNA復制如何受到調節。

　　Sima在實驗室里與Gilbert一起工作，并在DNA分子上產生了將近一百個基因突變，希望看到某種更好地解釋這種復制過程的工作原理的結果。Gilbert說，在遭受一系列挫折之后，他們在萬般無奈下孤注一擲。

　　Gilbert和Sima以盡可能最高的三維分辨率研究了DNA的單個片段，并且看到DNA分子上的三個序列經常相互接觸。這些研究人員隨后使用一種先進的基因編輯技術CRISPR同時移除這三個區域。通過這樣做，他們發現這三個區域一起是DNA復制的關鍵。

　　Gilbert 說，“移除這三個區域會導致DNA復制時間從這個過程的最初階段轉移到它的最后階段。這個結果讓人大吃一驚。”

　　除了對DNA復制時間的影響之外，移除這三個區域導致DNA分子的三維結構發生顯著變化。

　　Sima說，“我們首次在基因組中精確確定了調控染色質結構和DNA復制時間的特定DNA序列。這些結果反映了一種可能的模型，即DNA如何在細胞內折疊以及這些折疊模式如何影響遺傳物質的功能。”

　　更好地理解DNA復制是如何被調節的，開辟了遺傳學研究的新途徑。當DNA復制時間發生變化---正如Gilbert和Sima的實驗所展現的那樣---時，它能夠完全改變細胞遺傳信息的解釋方式。

　　當科學家們應對DNA復制時間受到干擾的復雜疾病時，這可能成為關鍵信息。Gilbert說，“如果在不同的地方和時間發生進行DNA復制，那么這可能組裝出一種完全不同的結構。細胞在不同的時間有不同的東西可用。改變DNA復制發生的時間會改變遺傳信息的組裝。”