新研究揭示B細胞生發中心的形成及功能的代謝基礎

　　B細胞是適應性免疫應答系統的重要組成部分，具有包括分泌病原體特異性抗體等多種免疫效應功能。生發中心（GCs）中的體細胞超突變和B細胞選擇可提高抗體對免疫抗原的親和力和特異性。因此，生發中心（GC）B 細胞對產生 GCs 和長效體液免疫至關重要。雖然關于生發中心（GCs）的調控研究不在少數，且代謝可能影響了B細胞亞群的多樣性，但生發中心B細胞（GC B）的形成與功能是否依賴或決定于一種共有的代謝方式，是一個極其令人感興趣的問題。

　　2024年7月26日，清華大學生命學院江鵬課題組在《自然·化學生物學》（Nature Chemical Biology）期刊上以長文的形式發表了題為“生發中心B細胞形成和反應的代謝決定因素”（Metabolic determinants of germinal center B-cell formation and responses）的研究論文。在本項工作中，研究人員揭示了高水平的核苷酸合成和氧化還原平衡能力是 GC B 細胞形成和反應所必需的，從而揭示了決定GC B 細胞命運的代謝基礎和關鍵生化因素。

　　作者通過系統研究發現，在GC B 細胞的形成過程中，轉錄因子YY1選擇性轉錄促進一碳代謝關鍵代謝酶MTHFD2的表達，后者通過代謝調控核苷酸前體物質和抗氧化能力從而調控B細胞生發中心形成；而通過靶向一碳代謝能夠有效調控GC B 細胞的形成及特異性抗體生成。補充核苷酸和抗氧化劑可通過激活mTORC1信號通路而維持和提高GC B 細胞的形成及功能。重要的是，這一發現可以推廣到還原力和核苷酸的另一個主要來源-磷酸戊糖途徑。磷酸戊糖途徑的抑制顯著降低GC B 細胞的形成，而這一效應同樣可以被核苷酸合成和抗氧化能力的回補而消除。這些實驗結果表明，核苷酸合成和氧化還原平衡能力可能是GC B 細胞形成的共同的調控規律。

　　圖1. 一碳代謝介導的核苷酸合成和抗氧化能力影響GC B 細胞形成

　　清華大學生命學院江鵬實驗室已出站博士后吳珺（現已入職廈門大學藥學院任副教授）、2020級博士生周嘉文及博士后李根博士為本文的共同第一作者。清華大學生命學院江鵬研究員為論文通訊作者。清華大學醫學院祁海教授為該研究提供了技術指導幫助。該研究得到清華大學動物中心和代謝組學平臺的大力支持，以及國家自然科學基金、清華-北大生命科學聯合中心和清華大學“水木學者”計劃經費支持。