新老藥企扎推，恒瑞、珍寶島入場，ADC如何再造增長神話

前不久，恒瑞醫藥以總計最高約2億美元(約13億元人民幣)的首付款和里程碑付款，拿到了基石藥業抗CTLA-4單克隆抗體CS1002的大中華地區權益。這已經是2021年我們第四次看到恒瑞醫藥出手創新藥。

　　在過去幾年的發展中我們觀察到，傳統藥企的創新模式，正在從自研轉向引進。一向在自研能力上為人稱道的恒瑞醫藥大舉開展投資+BD，正與我們觀察到的趨勢一致。

　　PD-1/PD-L1單抗和生物類似藥在上一波傳統藥企轉型創新中，成為了各家藥企的第一落腳點。然而創新的腳步從來都不會停滯，在上一輪創新投入逐漸邁入紅利期的同時，新一輪下注早已開始。這次的重心，落到了ADC(抗體偶聯藥物)。

　　就在這個階段，許久未聞消息的特瑞思藥業再次出現在了我們的視野中。2021年6月，珍寶島藥業宣布出資4億元投資特瑞思進軍生物藥領域。這一融資事件不僅代表了珍寶島正式進軍生物藥領域，也宣告了特瑞思藥業回歸ADC賽道的競爭行列。

　　在這過去的三年中，ADC賽道發生了怎樣的變化?傳統藥企大舉布局創新，在當下的醫療創新環境中又扮演著怎樣的角色?

　　傳統藥企布局的思路，投資+BD成主流

　　在過去幾年醫藥產業發生的變革中，醫藥產業的觀察者們經常用“傳統藥企”和“創新藥企”來區分成熟產品的供應商，和創新產品的研發者。國家政策也對這兩種定位鮮明的角色給出了截然不同的政策環境。傳統藥企在一系列的藥價控制政策下，不得不接受被持續削薄的產品利潤;而創新藥企則在審評審批加速中享受著政策的紅利快速發展。

　　越來越多的傳統醫藥企業通過自研、投資、并購、管線交易等不同渠道，將創新產品收入自己的版圖之中。一些在早期布局創新的傳統醫藥企業，利用自己豐富的經驗，在產品推廣上對剛剛進入商業化階段的創新藥企實現了降維打擊。“傳統藥企轉型”這個從集采宣布之日起就開始討論的話題，似乎如今已經找到了最終的答案。

　　傳統藥企布局創新的方式很多，大的方向上可以分為自研和引進;引進模式中又可以分為投資、并購和管線交易，其中有時還會交叉。 在國內創新藥產業發展之初，有很多傳統藥企通過自研的方式開展創新。 但是新的趨勢表現出，以往布局自研的傳統藥企，也開始在投資+BD上發力。 其中最典型的例子就是恒瑞醫藥。恒瑞醫藥的研發能力一直為人稱道，其自研的阿帕替尼、卡瑞利珠單抗等皆是傳統藥企自研藥品的典范。但是創新產品的增長跟不上集采開展的速度，恒瑞醫藥2021年Q3業績的下滑帶來了巨大的負面影響。 因此我們看到了恒瑞醫藥2021年開始大舉引進管線。在一年的時間內恒瑞醫藥和瓔黎藥業、萬春醫藥、天廣實、基石藥業四家創新藥企達成了合作，為自己的管線補上了三款Ⅲ期臨床階段的藥物和一款CTLA-4單抗。 及時轉型投資+BD，可能不會第一時間反映到恒瑞醫藥的財務表現上，但是卻補充了恒瑞醫藥在成熟產品和創新產品過渡期中的動力來源。 類似的例子還有齊魯制藥和天士力。齊魯制藥也在2020-2021年大舉收購管線。只不過與恒瑞醫藥不同的是，齊魯制藥選擇了從國外引進藥物管線，接連拿到了SesenBio的膀胱癌新藥Vicineum、Quantum Genomics的高血壓新藥Firibastat和Cend Therapeutics的新型抗癌藥物CEND-1。 已經有自研產品普佑克的天士力生物同樣也開始引進管線。2020年5月，天士力生物從Takara Bio Inc.以首付款300萬美元，后續里程碑付款共計2450萬美元引進了溶瘤病毒產品C-REV。 珍寶島在生物藥上的創新布局，很早就確定了合作+引進的模式。珍寶島藥業董事長方同華告訴我們，珍寶島從2018年就開始關注生物醫藥領域：“在確定了ADC賽道之后，2019-2020年我們走訪了全國幾十家ADC研發公司，期間國外ADC藥物取得的進展進一步堅定了我們的想法。” 最終選擇通過投資特瑞思建立自己在ADC賽道上的核心優勢，珍寶島不僅考慮到特瑞思已有的產品，更重要的是特瑞思在生產方面的能力。 “特瑞思在生產方面的能力對于我們在ADC方面的布局至關重要。特瑞思已有的產能能夠在我們布局ADC的早期保證對臨床研究的藥物供應。吳幼玲博士團隊在工廠建設方面的經驗可以讓我們未來擴大產能的過程中少走彎路。特瑞思在ADC生產方面的經驗還可以為我們投資的其他ADC藥物企業提供幫助。” 除了特瑞思之外，珍寶島在2021年還相繼投資了多禧生物、愛科瑞斯等多家ADC研發企業，同時珍寶島還投資17億元建設以抗腫瘤ADC藥物研發為主的杭州生物藥項目，在ADC藥物方面的布局逐漸系統化。 與珍寶島同樣的，傳統藥企們在醫療產業投資上表現的越來越積極。

　　我們根據動脈橙數據庫、企查查等渠道搜集到了26起傳統藥企參與的融資事件。傳統藥企投資的賽道不完全集中在醫藥產業，數字化中醫、康復機器人等其他類型的項目中也出現了傳統醫藥企業的身影。

　　傳統藥企布局創新，思維定勢導致的同質化還在繼續

　　傳統藥企在創新上的布局，似乎已經進入了第一波紅利期。

　　在恒瑞醫藥、正大天晴、譽衡藥業先后拿下了PD-1單抗之后，先聲藥業也在生物藥領域有所斬獲。2021年11月25日，先聲藥業與思路迪醫藥、康寧杰瑞生物制藥共同宣布，三方戰略合作的PD-L1單域抗體恩維達(恩沃利單抗注射液)正式獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批準上市。 然而第一波紅利，卻沒有帶來巨大的成功。被傳統藥企一致看好的生物類似藥和PD-1/PD-L1單抗兩個賽道，正發生著激烈的市場競爭。 究其原因，大多數傳統藥企的布局都偏向于保守，非常明顯的體現在：1.產品的臨床分期相對靠后，早期產品較少;2.產品的差異化程度不高，更愿意布局已經有同類產品上市的產品類別。 其中產品的差異化程度不高，是上一輪競爭中表現出的最大問題。傳統藥企習慣于確定性更高的仿制藥產品研發，對于研發難度更高但更具創新性的產品則始終保持著謹慎的態度。 因此我們看到在傳統藥企的布局中，生物類似藥和PD-1/PD-L1單抗幾乎成為了他們的一致選擇。 那么同質化問題如今解決了嗎?很可惜的是，恐怕暫時還沒有。新一輪的熱點又一次落在生物藥領域中——HER2 ADC。

　　仍在扎堆的ADC賽道

　　榮昌生物愛地希的上市掀起了又一波ADC的風潮。但傳統藥企布局ADC，卻遠在此之前。

　　2018年5月，國家藥監局在一個月內批準了六款ADC藥物的臨床試驗申請，這六款藥物中包括了恒瑞醫藥的SHR-A1403，海正藥業的重組抗HER2人源化單克隆抗體偶聯美登素衍生物DM1，嘉和生物的GB251，科倫藥業的A166，樂普生物(上海美雅珂)的MRG002，還有特瑞思藥業的TRS005。再加上此前的已經有產品獲批臨床的榮昌生物、百奧泰、齊魯制藥等企業，ADC藥物的熱度，在2018年時，恐怕不亞于當時的PD-1單抗。 然而我們如今再回頭看這些藥企的布局，現在國內ADC藥物在HER2靶點上的扎堆現象，當時就已經埋下了伏筆。上文提到的六款產品中，除了恒瑞醫藥的SHR-A1403和特瑞思藥業的TRS005之外，其他的四款都是HER2靶點。此外還有當時同樣在臨床階段的榮昌生物的RC48、百奧泰的BAT8001、恒瑞醫藥的SHR-A1201等，也都是HER2靶點。 這股ADC的研發熱，尤其是HER2 ADC的研發熱要歸因于羅氏的赫塞萊和第一三共的Enhertu在臨床上的優異表現。至今國內在臨床研究階段的ADC藥物中，HER2靶點的比例仍然在50%以上。 雖然產品布局像PD-1一樣扎堆，但是ADC的臨床進展卻并不像PD-1那么順利。 已經明確失敗的是百奧泰的BAT8001，2021年2月被宣布Ⅲ期臨床未達標而終止研發;恒瑞醫藥的SHR-A1403，雖然CDE的臨床試驗公示網站上顯示已經在2020年5月完成了Ⅰ期臨床研究，但是卻一直沒有進一步的消息披露;齊魯制藥的HER2 ADC也很久沒有消息，反而在BD方面接連拿下了幾款海外ADC藥物的國內權益。 幾款先頭藥物在研發上的不順暢，顯示出ADC藥物攻堅的難度，但也為ADC創新藥企業吸引了更多的關注。當時布局ADC藥物的榮昌生物、百奧泰、樂普生物，如今都已經上市或是走到了上市的邊緣。 與他們同時代的特瑞思本也該來到上市階段，但卻直到最近才重新回歸正軌。特瑞思藥業的CEO吳幼玲向我們描述了過去三年中的經歷。

　　重回正軌的特瑞思藥業

　　吳幼玲告訴我們，2018年，特瑞思的估值就已經達到了60億元。在高度同質化的ADC賽道上，特瑞思的TRS005避開了當時熱門的HER-2、C-MET等靶點，轉而選擇了CD20。這種差異化的布局和產品First-in-Class的潛力讓當時的特瑞思在ADC賽道上風頭無兩。 而且在ADC領域有所斬獲的同時，特瑞思在生物類似藥領域的表現同樣出色。2017年11月，特瑞思藥業的貝伐珠生物類似藥(TRS003)在美國申報的臨床前會議中獲得了專家們的一致認可，被認為是與原研產品高度相似(highly similar)，獲準免去臨床前的動物實驗，通過ANDA途徑上市。 吳幼玲說：“2018年的時候我們其實已經走到了上市的邊緣，甚至已經和港交所有過初步的交流。但是后期有很多其他方面的問題沒有達成一致，最終導致了我們在過去近三年的時間中進展緩慢。” 吳幼玲口中沒有達成一致的事情，絕大多數都是由于公司的管理團隊并沒有公司的實控權。吳幼玲和公司其他管理團隊成員在公司的股權占比都不高。因此管理團隊只能控制公司相關的運營事務，但是當涉及到上市、融資等與股權變動相關的重大事件時，管理團隊的話語權就變得非常有限。 這就導致特瑞思在拿下臨床批件準備開展臨床研究的關鍵時期，既沒能在二級市場上市，也沒能在一級市場繼續獲得投資機構的支持。資金運轉的不順暢直接導致了產品研發進展的滯后。 這一拖就拖到了2020年底，也就是珍寶島藥業出現的時間。2020年的11月11日，珍寶島團隊第一次來到特瑞思進行交流。可能是因為數字比較特別，吳幼玲對這個日期記的非常清楚。最終，珍寶島和龍鵬投資斥資10.2億元對特瑞思實行了投資，拿到了特瑞思的實控權。在特瑞思的工商信息中，法人代表已經更換成了珍寶島藥業董事長方同華。 被問及與珍寶島之間是否存在溝通上的障礙，吳幼玲告訴我們：“方同華董事長和珍寶島的其他團隊成員們在接觸我們之前，對ADC產業已經進行了比較詳盡的調研，所以在基本的認知和交流方面都不存在障礙。而在我們自身的發展方面，珍寶島也充分尊重我們的意見，所以近幾個月我們的發展已經重新回歸了正軌。” 雖然停滯了三年，但是特瑞思所在賽道的格局卻沒有很大的變化。到目前為止，CD20靶點的ADC藥物市場仍然是一片空白，賽道上的競爭者也不多，主要就只有樂普生物的MRG001，TRS005仍然是潛在的First-in-Class藥物。 而生物類似藥方面，與國內大多數的生物類似藥聚焦國內或歐洲市場不同，TRS003選擇了優先登陸美國市場，受國內生物類似藥競爭格局的影響較小。如果可互換III期臨床試驗進展順利，預期在2022年就能在美國申報上市。到時特瑞思藥業高表達的細胞株和5000L產能的工廠就能體現出自己的優勢。

　　隨著投資和管線引進事件越來越多，傳統醫藥產業開始成為創新的動力來源，這些正在被政策不斷擠壓生存空間的“巨頭們”，重新獲得了下一階段增長的動力來源和未來的想象空間。在這樣的新老之間的交融中，國內的醫藥產業正逐步邁入生命周期中的下一階段。 與前文幾家傳統藥企同樣的，一系列曾經取得過輝煌成就的傳統藥企，開始以新的姿態沖入醫療創新領域，成為醫療產業創新的支持者。這些曾經叱詫風云的巨頭們用實際行動證明了，在創新的時代中仍然有他們的一席之地。