新里程碑！基因編輯療法首獲人體概念驗證，永久降低心血管疾病風險！

　　日前，Verve Therapeutics首次公布了其單堿基編輯療法VERVE-101，在正在進行的1b期臨床試驗heart-1中獲得的人體概念驗證數據。數據顯示，這種創新療法在家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者中顯示出劑量依賴性降低有害低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的趨勢。最高劑量可以一次治療，將患者LDL-C水平降低55%，并持續長達180天以上。

　　心血管疾病是全球導致死亡的首要原因。然而盡管醫學上已有充分數據證明，很多心血管疾病可以預防，然而真正做到防患于未然卻并不容易。飲食控制和鍛煉雖然能夠有效降低LDL-C水平，但是大多數人無法持久地嚴格遵循這種生活方式。雖然已經有口服的他汀類藥物，但用藥依從性是心血管疾病防治的另一重大挑戰。

　　Verve Therapeutics首席執行官，同時也是心臟病專家和科學家的Sekar Kathiresan博士在2022藥明康德健康產業論壇上指出：“如果你問今天100名心臟病發作的患者，一年后還有多少人仍在服用降膽固醇藥物，這個數字只有不到50%。”

　　Verve公司的VERVE-101利用基于CRISPR系統改造的單堿基編輯器，改變患者細胞中PCSK9基因的一個字母，達到讓PCSK9永久失活的效果。PCSK9是降低LDL-C的熱門靶點，抑制它活性的功效已經得到了多款FDA批準療法的驗證。

　　初步臨床試驗數據表明，單次注射VERVE-101可導致血液PCSK9蛋白水平的劑量依賴性降低，證實了成功的基因組編輯。相應在治療后一個月觀察到了LDL-C的劑量依賴性下降，這是這一患者群體的關鍵療效指標。

　　在當前數據集中，6名患者接受了低于治療劑量的治療（0.1 mg/kg和0.3 mg/kg），3名患者接受了可能具有治療效果的劑量（0.45 mg/kg和0.6 mg/kg）。值得注意的是：

　　接受0.45 mg/kg劑量治療的患者，其平均血液PCSK9蛋白水平分別降低了59%和84%。

　　接受0.6 mg/kg劑量治療的患者，其平均血液PCSK9蛋白水平降低了47%。

　　在0.45 mg/kg組中觀察到了39%和48%的LDL-C降低，而在接受0.6 mg/kg治療的患者中，LDL-C降低了55%，持續時間長達180天，并且隨訪仍在進行中。

　　Heart-1試驗的安全性數據支持VERVE-101的持續開發。觀察到的不良事件與預期的嚴重晚期動脈粥樣硬化心血管疾病患者群體一致。

　　在兩個較低劑量隊列中，VERVE-101表現出良好的耐受性，未觀察到與治療相關的不良事件。然而，在較高劑量隊列中，觀察到輕度至中度的短暫輸液反應和無癥狀的肝臟轉氨酶升高。這些副作用未引起臨床后果而且自行消除。

　　兩名患者發生了嚴重的不良心血管事件，分別在0.3 mg/kg和0.45 mg/kg隊列中。獨立的數據監察委員會在審查后得出結論，認為這些事件與治療無直接關系。

　　目前，Verve正在英國和新西蘭進行0.45 mg/kg和0.6 mg/kg隊列的招募。在FDA許可VERVE-101的IND申請后，Verve計劃啟動美國臨床試驗點。2024年，該公司計劃選擇最佳劑量，擴大患者隊列，并完成heart-1試驗。此外，計劃在2024年上半年開始VERVE-102的1期臨床試驗，這是另一種有前景的體內基因編輯藥物。VERVE-101和VERVE-102都使用相同的PCSK9靶向堿基編輯器，但VERVE-102采用了Verve專有的GalNAc-LNP遞送技術。

　　Kathiresan博士在2021藥明康德全球論壇中曾表示，在過去的20年里，我們一直專注于研究和解讀與疾病風險相關的基因組，未來20年人類將會為了健康而改寫基因組。