朱冰：表觀遺傳學過去，現在，未來

　　由北京生命科學研究所朱冰研究組領銜完成的Science研究論文，揭示出染色質的緊密程度能調節組蛋白H3K27甲基化酶復合體PRC2的催化活性，從而影響基因轉錄，這有助于解析基因轉錄調控以及基因沉默的重要機制。為了更深入追蹤這項研究的具體內容，生物通特聯系了朱冰研究員，就幾個方面請教了他。

　　目前常將所有組蛋白修飾稱為“表觀遺傳(epigenetic)”，但某些組蛋白修飾，比如組蛋白H3上賴氨酸27(H3K27)的甲基化比其它修飾更具表觀遺傳特征，因為它能在細胞周期中被繼承(epigenetic，表觀遺傳)，從而實現對早期事件的“細胞記憶”。

　　過去三年里發表的一系列文章――包括朱冰研究組此次發表的這篇文章――都揭示出了H3K27甲基化酶復合體PRC2(Polycomb repressive complex 2)的幾種微妙的調節機制，比如這篇文章指出了PRC2在不同緊密程度染色質上的不同活性，表明PRC2能夠感知基因的轉錄狀態，并對此做出反應，從而正確建立H3K27甲基化的模式，而后者在X染色體失活和癌癥發生中均有著重要作用。

　　染色質(chromatin)最早是1879年Flemming提出的用以描述核中染色后強烈著色的物質，其各種特征性質對于遺傳物質的保存和傳遞具有重要的意義，比如染色質的緊密度，緊密度較低說明基因表達較為活躍，緊密度高則表明基因表達受到抑制。

　　這項最新研究指出，組蛋白甲基化酶PRC2的酶活性受其底物染色質的緊密狀態的調節。PRC2在緊密的染色質底物上有很高的催化活性，但在松散的染色質底物上則催化活性很低。這一敏感性是由于PRC2受到相鄰核小體上的組蛋白肽段的變構激活。

　　朱冰博士解釋道：“染色質的緊密程度是基因轉錄活性狀態的反映。活躍表達的基因松散，不表達的基因緊密。PRC2的任務是不干擾活躍表達的基因，但要在不表達的基因上進行H3K27的甲基化，這一修飾會進一步抑制基因的表達。我們發現，PRC2在活躍表達的基因上活性差，因為其染色質松散;但在不表達的基因上活性高，因為其染色質緊密。這就從機制上解釋了PRC2實現其基本任務的分子原理。這一機制有點象馬太效應。”

　　由于活躍轉錄的基因具有松散的染色質結構，而沉默狀態的基因則具有緊密地染色質結構，因此此項研究提出了一個新的假說，即PRC2通過感知靶基因的轉錄狀態來調節自己的活性，從而正確實現基因轉錄狀態的維持。

　　除此之外，關于細胞分裂過程中維持轉錄沉默涉及的元素，生物通也請教了朱冰博士，他表示：

　　“基因沉默的正確維持對于細胞的譜系(lineage)維持非常重要。其中包括一系列的問題：

　　1，表觀遺傳學修飾是否通過極高精確度的方式在單核小體水平進行維持?我們2010的Science文章和2011年的EMBO Reports文章否定了這一點。

　　2，表觀遺傳修飾是否通過高精確度的方式在近單核小體水平進行維持?我們今年初的EMBO Reports文章否定了這一點。

　　3，那表觀遺傳修飾究竟如何得到維持?我們去年的JBC文章，這次的Science文章，以及國外實驗室2009年的一篇Nature和2011年的一篇Mol Cell先后發現了PRC2的5種活性調節機制，這些機制共同表明至少對H3K27甲基化介導的基因沉默體系，最可能的維持方式是由轉錄狀態為不同的基因提供不同的染色質環境，而這些不同的染色質環境狀態又進一步調節PRC2的催化活性，從而實現對表觀遺傳修飾及轉錄狀態的維持。至于另一類主要由DNA甲基化和H3K9甲基化修飾介導的基因沉默則可能有不同的分子機制。”

　　最后就表觀遺傳學研究領域亟待解決的問題，以及表觀遺傳學與其它研究方向融合產生的干細胞表觀遺傳，癌癥表觀遺傳等領域，朱冰博士評論道，“近二十年，表觀遺傳學領域的主要突破是鑒定了一系列的修飾酶，今后的研究重點應該是這些酶的生物學意義以及這些酶的表達及催化活性調控機制。修飾酶的催化活性調控機制尤為重要，因為一來相關研究較少，且難度較大;二來眾多表觀修飾酶已經成為藥物設計的靶標，只有對其催化活性的調節有足夠的理解才能更好地實現對其活性的干預。至于干細胞表觀遺傳學和癌癥表觀遺傳學，顯然都是今后的重點，我相信對基本表觀遺傳學的概念性理解的進一步深入將有助于這些相關學科的進一步發展。”