李文輝：新冠病毒大分子藥物面臨兩大挑戰

　　 3月16日晚，北京生命科學研究所資深研究員李文輝在《理解未來》科學講座上解讀了新型冠狀病毒藥物研發的基礎知識，他提出新冠病毒大分子藥物研發至少還面臨兩大科學挑戰。同時他也指出，隨著人類對新冠病毒的研究不斷深入，研發出有效藥物是很有希望的。

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　　包括新冠病毒在內，大部分新發病毒都屬于RNA病毒。與DNA病毒不同，RNA病毒必須在細胞質里面連續地、活躍地復制，才能長期存在于細胞中。

　　“這意味著RNA病毒中任何一個關鍵酶或關鍵蛋白缺失或者被損傷，病毒都不能進行連續的復制。”李文輝說，“因此從病毒學角度來講，RNA病毒只要研究得足夠深入，找到合適的靶點，就可以像丙肝病毒一樣被消滅。”

　　冠狀病毒是已知最大的RNA病毒，最大的基因組則意味著有最多的靶點。但為何時至今日，SARS、MERS等人類冠狀病毒仍然缺乏廣泛認可的特效藥？

　　針對這一問題，李文輝向《中國科學報》解釋，“主要原因是持續性的投入不足，以及并未成為研發的重點目標。”“我個人認為，隨著人類對新型冠狀病毒進行深入研究，是可以找到有效靶點，從而有效進行藥物治療的。”他說。

　　目前學界非常關注冠狀病毒的兩個重要酶，其一是蛋白酶，其二是RNA聚合酶（RDRP）。目前應用于新冠病毒感染患者治療的克力芝等藥物是蛋白酶抑制劑，而瑞德西韋則是RDRP抑制劑。當前，這些小分子抗病毒藥物的“老藥新用”被視為對抗新冠病毒感染最可及的手段。

　　在此次講座上，李文輝則強調了大分子藥物的重要性。相對于小分子藥物，大分子藥物具有給藥次數少、安全性高，耐藥屏障高，不受免疫優勢表位影響等優勢。而且對嬰幼兒、老年人等疫苗接種反應不好的群體也有效。但與此同時，大分子藥物也存在給藥方式不便、生產工藝復雜、成本比較高等問題。

　　“抗新冠病毒的大分子藥物本質上可以分為兩種：抗體和融合蛋白，它們作用機制的共同點是阻斷新冠病毒和ACE2的結合。”李文輝說，“其中抗體的技術已經比較成熟，但缺點是病毒對抗體容易產生突變，從而使抗體作用失效；而ACE2-Fc融合蛋白則可以‘以不變應萬變’，但缺點是工藝復雜。”

　　李文輝表示，對新冠病毒來說，大分子藥物面臨的最主要挑戰有兩個。

　　首先要清楚新冠病毒是否有細胞和細胞間的傳播，是否可以避開受體結合進入細胞。以HIV病毒為例，這種病毒存在的細胞間傳播會妨礙大分子藥物的作用效率。李文輝表示，根據以往對其他冠狀病毒的研究，新冠病毒存在利用糖類分子進行細胞間擴散的概率，但是這個概率不大。

　　其次要確認新冠病毒是否存在抗體依賴的病毒感染增強效應（ADE）。ADE效應在登革熱病毒感染中表現突出，結合非中和性抗體的登革熱病毒可以通過旁路進入巨噬細胞并進行增殖。存在ADE時，當第二次感染，尤其是和第一次感染的病毒株不一樣時，第二次感染的癥狀會更嚴重。

　　“我們目前并不知道新冠病毒是否存在這種ADE效應。”李文輝說，“但是對SARS病毒和MERS病毒已有研究發現，S蛋白的低親和力抗體雖然可以介導病毒進入免疫細胞，不過病毒并不能發生活躍復制，最終只發生‘流產感染’。”他表示，進一步研究新冠病毒是否存在ADE效應，將為抗體治療和疫苗研發提供重要的參考依據。