李新建團隊揭示衣康酸溶酶體增強機體抗菌免疫能力機制

　　先天免疫是宿主細胞抵抗病毒、細菌等病原體入侵的防御機制，在此防御過程中溶酶體依賴于其內部的水解酶分解入侵的病原體，因此增加細胞內溶酶體的數量能夠提高宿主的先天免疫防御能力。已有研究報道TFEB是調控溶酶體生物合成的關鍵轉錄因子，在非應激狀態下TFEB依賴于蛋白激酶mTOR介導的磷酸化與錨定蛋白14-3-3結合，表現出胞質定位；在應激狀態下，例如，營養物質剝奪、氧化應激及病原體入侵等條件下，TFEB脫離14-3-3的錨定，隨之從胞質轉移至細胞核內。在細胞核內TFEB激活參與溶酶體生物合成的基因表達，進而誘導溶酶體的生物合成。

　　衣康酸（itaconate）是一種具有抗炎功能的三羧酸循環代謝產物，在線粒體基質中借助代謝酶IRG1的催化活性由順烏頭酸（cis-aconitate）轉化而來。從分子結構角度看，衣康酸是一種含有烯基的不飽和羧酸，具有很強的親電子活性，能夠通過thia-Michael加成反應將蛋白質半胱氨酸殘基烷基化。

　　6月3日，中國科學院生物物理研究所李新建研究團隊在Molecular Cell上，在線發表了題為Itaconate is a lysosomal inducer that promotes antibacterial innate immunity的研究論文。該研究揭示了巨噬細胞在抵御細菌入侵過程中通過激活代謝酶IRG1的表達產生衣康酸，質譜鑒定結果發現衣康酸烷基化（alkylation）修飾TFEB Cys212位點，鑒于Cys212鄰近Ser211，Cys212烷基化修飾阻止了蛋白激酶mTOR介導的Ser211磷酸化并破壞已被磷酸修飾的TFEB與14-3-3結合，導致TFEB從胞質轉移至細胞核，進而激活溶酶體的生物合成，提高巨噬細胞抵御細菌入侵的能力。為了進一步證實衣康酸介導的TFEB烷基化修飾能夠提高機體的抗菌先天免疫能力，研究運用基因編輯技術將小鼠TFEB烷基化修飾位點由半胱氨酸突變成絲氨酸，結果顯示在傷寒沙門氏菌感染模型中，TFEB烷基化修飾缺陷型小鼠比野生型小鼠的存活時間明顯縮短、體內器官荷菌數量明顯增多；進一步實驗結果表明，給野生型小鼠注射具有膜通透性的衣康酸衍生物4-辛酯衣康酸（OI）可顯著延長傷寒沙門氏菌感染小鼠的生存時間，提示衣康酸介導的TFEB烷基化修飾是維持機體抗細菌感染能力的重要途徑。該研究揭示了在被細菌感染的條件下，衣康酸能夠誘導巨噬細胞溶酶體的生物合成，進而增強機體抗菌先天免疫的能力。該成果拓展了衣康酸抗炎以外的生物學功能。

　　研究工作得到國家自然科學基金、中科院和國家重點研發計劃的支持。

　　在細菌感染的條件下，脂多糖（LPS）激活的巨噬細胞表達衣康酸合成酶IRG1，在線粒體中IRG1將順烏頭酸（cis-aconitate）轉化為衣康酸（itaconate）。隨后，衣康酸在胞質中對轉錄因子TFEB進行烷基化修飾，該修飾能夠阻止蛋白激酶mTOR對TFEB進行磷酸化修飾并破壞已被mTOR磷酸化修飾的TFEB與14-3-3結合，導致TFEB從胞質轉移至細胞核。在細胞核內TFEB激活溶酶體的生物合成，提高巨噬細胞清除入侵細菌的先天免疫能力。