李越中、吳長生團隊在黏細菌天然產物研究中取得新進展

　　近日，山東大學微生物技術國家重點實驗室（研究院）李越中、吳長生教授團隊在黏細菌天然產物研究中取得重要進展，成果Myxadazoles, Myxobacterium-Derived Isoxazole-Benzimidazole Hybrids with Cardiovascular Activities發表在Angewandte Chemie International Edition（一區top期刊，影響因子: 15.3）。吳長生教授和李越中教授為該論文的共同通訊作者，博士后李岳蘭和卓麗為該論文的共同第一作者。山東大學微生物技術國家重點實驗室（研究院）為第一作者單位和通訊作者單位。

　　微生物天然產物是人類新藥發現的重要源泉，而人類對新穎活性先導化合物的需求一直如饑似渴。盡管該領域的研究一度因為高度重復發現而陷入困境，但隨著微生物基因組測序的普遍，人們發現微生物中存在海量的沉默基因簇未被開發，新藥挖掘的潛力巨大。其中，黏細菌是公認的一類次生代謝產物豐富的微生物種群。然而，由于黏細菌生長慢、難培養、資源難以獲得等特點，我國在黏細菌天然產物領域的研究十分滯后。

　　該工作報道了一類具有心血管活性的天然的異噁唑-苯并咪唑先導化合物黏菌唑（myxadazole），揭示了其脂肪酸鏈是由一條非典型的PKS/NRPS基因簇所編碼，N-核糖醇基-5,6-二甲基苯并咪唑則來自維生素B12代謝途徑，推測該化學骨架由“碳-氮”交叉耦合形式構建而成。在斑馬魚活性測試模型中，黏菌唑顯示出良好的促血管生成和抗血栓的效能。

　　通過基因組學、基因插入突變、質譜分子網絡、同位素標記和前體飼喂等手段證明黏菌唑的脂肪酸鏈是由一條非典型的PKS/NRPS基因簇所編碼，而N-核糖醇基-5,6-二甲基苯并咪唑則來自維生素B12代謝途徑。作者推測這兩條完全不同的生物合成途徑是通過一個“碳-氮”交叉耦合而構建出黏菌唑的新奇化學骨架。盡管人們已經熟知微生物中普遍存在不同生物合成途徑的雜合，如聚酮-非核糖體多肽（PKS/NRPS）、聚酮-萜（PKS/terpene）等，黏菌唑的生物合成途徑中所涉及的雜化方式是前所未有的。可以想象，微生物中潛藏了更多未被人知的雜化途徑所造就的“未知的未知物（unknown unknowns）”。

　　文章中最后指出，盡管當今基因組挖掘途徑已成為微生物天然產物領域的一種重要手段，然而該方法目前仍然難以駕馭微生物中“多條基因簇相互交流”的情況，仍需開發多樣化的有效工具，以最大限度挖掘微生物天然產物“暗物質”，造福人類。

　　上述工作得到了國家重點研發計劃（2019YFA0905700, 2021YFC2101000, 2018YFA0900400, and 2018YFA0901704）、自然科學基金（81973215, 31900042, 31670076, and 31471183）、山東省優秀青年基金（ZR2020YQ62）、山東大學齊魯青年學者項目、青島市博士后項目（62450070311089）的資金支持。