柳葉刀：輪替和混用抗生素，哪種可以降低抗生素耐藥？

　　抗生素對人類健康的價值毋庸置疑，但抗生素耐藥是對目前的治療資源產生嚴重威脅。通過合理使用抗生素減少對致病菌的選擇性壓力，確定哪種抗生素治療策略能夠實現上述目標，已經成為國際問題。抗生素的合理使用包括多種循證措施，如選擇適當的抗生素方案，包括劑量、療程及用藥途徑等。

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　　近期，我們對于上述措施的理解有了重要進展，但與真正了解對于ICU的重癥感染患者如何才能最佳使用抗生素仍有很長的路要走。盡管目前的共識是，針對感染患者，必要時醫生應當確保正確的抗生素種類、正確的藥物劑量以及正確的用藥時間，但在病房的治療策略仍不清楚。

　　在眾多的治療策略中，有2種策略即抗生素的輪替及混用。抗生素輪替指在既定的時間內主要使用一種抗生素作為一線治療，此后輪換為另一種選擇性特征不同的抗生素。抗生素混用指當每一名新的患者需要使用抗生素時均改變抗生素。

　　哪種抗生素處方策略導致的耐藥風險最低？

　　這是一個重要，但開放的臨床問題。實驗室研究結果提示，改變藥物對細菌的生長和適應產生負面影響。理論家對這一問題探討了數十年，盡管抗生素輪替還不斷得到理論支持，但研究表明抗生素混用與輪替在臨床上難以區分，因此最初對于抗生素混用的熱情逐漸消退，。

　　為更好理解抗生素混用降低耐藥革蘭陰性菌風險是否優于抗生素輪替，Pleun Joppe van Duijn及其同事在Lancet Infectious Diseases報告了8項在歐洲ICU中進行的一項群組隨機交叉試驗結果。主要終點為病房中感染耐藥革蘭陰性菌（定義為攜帶ESBL基因陽性腸桿菌科細菌，或腸桿菌科細菌對哌拉西林-他唑巴坦耐藥，或不動桿菌屬和銅綠假單胞菌對哌拉西林-他唑巴坦或碳青霉烯耐藥）的患病率變化。通過每月時點患病率篩查培養發現，在抗生素輪替階段4069例患者在ICU期間745例滿足主要終點，抗生素混用階段4707例患者中的853例滿足主要終點。由于研究并非在患者水平而是在醫院水平進行隨機分組，研究者對統計分析進行調整，對患者及ICU相關混雜因素進行校正。

　　本研究為實效性試驗，主治醫生可因安全性考慮決定偏離治療方案，并決定是否使用聯合抗生素治療，包括非研究抗生素。

　　研究者發現，兩組患者抗生素使用并無差異，抗生素輪替組與混用組中研究抗生素分別占所有抗生素的42%和43%。對于主要終點，即使通過混合效應分析采用患病率比值對可能的混雜因素進行校正后，研究者仍未發現耐藥革蘭陰性菌的平均患病率存在顯著差異（抗生素輪替階段攜帶率168 [23%] 例患者 vs 抗生素混用階段攜帶率184 [22%] 例患者）(1·039, 95% CI 0·837–1·291, p=0·73)。各個亞組分析均無顯著差異。這些結果強烈提示，與抗生素混用相比，抗生素輪替對于減少耐藥革蘭陰性菌的出現并無益處。

　　這項試驗結果究竟告訴我們什么？

　　研究為陰性結果，但研究發現與理論相一致。然而，如果研究質量很高（說明研究有足夠的統計學把握度避免II類錯誤，研究方案依從性很高，并進行了詳細的統計分析對可能的偏倚進行校正），那么，即使結果為陰性，研究本身仍然很有意義。van Duijn及其同事報告的試驗即符合上述標準。在這項研究的方案中，研究者預先確定了統計分析計劃，準備采用具有足夠把握度的不同敏感性分析以確定是否存在治療效應。盡管存在兩項主要偏離（一項系由于缺失時點患病率信息導致數據被排除，另一項因耐碳青霉烯肺炎克雷白桿菌暴發流行導致洗脫期延長），但研究方案依從性很高。因此，沒有理由相信進行另一項試驗會得到不同的結果。

　　然而，降低ICU中耐藥革蘭陰性菌患病率仍然至關重要；我們迫切需要找到經過臨床研究證實有益的新策略。目前，我們仍需強調患者水平的現有措施，包括改進手衛生，通過宿主反應標志物（如降鈣素原）及其他致病標志物選擇真正需要抗生素治療的患者。