根除癌癥干細胞的Wnt抑制劑

　　最近，一個團隊——包括日本國立癌癥中心（NCC）、日本理化學研究所生命科學技術中心（CLST）和日本Carna生物科學公司聯合宣布，他們開發了一個新的小分子Wnt抑制劑，命名為NCB-0846。Wnt信號是癌癥干細胞（CSC）發展的一條關鍵的通路。該抑制劑可為藥物難治性大腸癌患者，提供一種新的治療方案。相關研究結果發表在《Nature Communications》雜志。

　　大腸癌是導致癌癥死亡的主要原因，每年導致全球約700000人死亡。超過90%的大腸癌在Wnt信號組件基因中攜帶體細胞突變，如腺瘤結腸息肉 （APC）抑癌基因，從而導致Wnt信號的組成性激活。這反過來又造成CSCs的產生，它們通常可對常規化療產生耐藥性。因此，阻斷Wnt信號的治療藥 物，有可能根除癌癥干細胞，并治愈疾病。然而，盡管有豐富的資料數據，并對相關研究和研發有大量投資，但目前卻沒有Wnt抑制藥物被納入臨床實踐。

　　NCC研究人員先前研究了T細胞因子4（TCF4）和β-catenin轉錄復合物的組件，并將Traf2-和Nck-相互作用蛋白激酶 （TNIK）確定為TCF4/β-連環蛋白復合物的一個重要調控元件。TNIK在通路的最下游部分調節著Wnt信號，據預計，即使在攜帶APC基因突變的 大腸癌細胞中，其藥理抑制也能阻斷這個信號。

　　NCC和Carna的研究人員篩選了一個激酶復合物文庫，隨后進行了先導物優化，從而導致了NCB-0846的發現，它可以抑制IC50值為21納 米的TNIK的激酶活性。RIKEN CLST研究人員進行的X射線晶體結構分析發現，NCB-0846可結合一個無效構象的TNIK，這對于Wnt抑制可能是必不可少的。

　　NCB-0846是口服給藥，可抑制患者來源的大腸癌異種移植物的生長。NCB-0846可抑制大腸癌細胞的各種CSC活性，以及它們的CSC標志物的表達。

　　NCC研究院化療和臨床研究部主任Tesshi Yamada博士說：“NCB-0846這些有前途的臨床前數據讓我們很受鼓舞，特別是考慮到目前靶定這條途徑的困難，我們希望不久在NCC醫院進行臨床 試驗。”NCB-0846目前處于臨床前發展階段，旨在研究性新藥（IND）申報。

　　所有腫瘤細胞都是一個單一的異常細胞的后代，但它們并非所有都一樣。只有少數保留原來細胞的能力，形成一個完整的腫瘤。這樣的癌癥干細胞可以遷移到 其他組織，并成為致命的轉移瘤。所有的癌細胞都可以形成另一個腫瘤？還是只有挑選出來的癌癥干細胞可以生成新癌細胞？密歇根大學的一項研究發現答案為兩者 皆是，他們將這一驚人發現發表在去年12月份的《PNAS》雜志。

　　要完全治愈病人的癌癥，關鍵是要找到并消滅所有這些細胞，因為逃脫的任何細胞都可能使腫瘤再生，并觸發它擴散至全身。去年，有幾項研究提出了對付癌 癥干細胞的策略，例如，來自美國賓夕法尼亞州立大學的一組研究人員報道稱，在紫土豆中發現的化合物，可能有助于殺死結腸癌干細胞，并限制癌癥的擴散。這項 研究結果發表在2015年5月份的國際期刊《Journal of Nutritional Biochemistry》。華盛頓大學醫學院的研究人員更是找到了一些癌癥干細胞的致命弱點。他們在膠質母細胞瘤中，發現了癌癥干細胞自我維持的關鍵因子。這項研究發表在2015年6月份的《Cell Reports》雜志上，人們可以在此基礎上控制癌細胞擴散。