1、與兩性霉素B、皮質激素或失鉀利尿劑如布美他尼、依他尼酸等同用時，可引起低血鉀而致洋地黃中毒。
2、與制酸藥（尤其三硅酸鎂）或止瀉吸附藥如白陶土與果膠、考來烯胺和其他陰離子交換樹脂、柳氮磺吡啶或新霉素同用時，可抑制洋地黃強心苷吸收而導致強心苷作用減弱。
3、與抗心律失常藥、鈣鹽注射劑、可卡因、泮庫溴銨、蘿芙木堿、琥珀膽堿或擬腎上腺素類藥同用時，可因作用相加而導致心律失常。
4、β受體拮抗劑與本品通用可導致房室傳導阻滯而發生嚴重心動過緩，但并不能排除用于單用洋地黃不能控制心室率的室上性快速心率。
5、與奎尼丁同用，可使本品血藥濃度提高一倍，甚至達到中毒濃度，提高程度與奎尼丁用量相關，合用后即使停用地高辛，其血藥濃度仍繼續上升，這是奎尼丁從組織結合處置換出地高辛，減少其分布容積之故，一般兩藥合用時應酌減地高辛用量。
6、與維拉帕米、地爾硫卓或胺碘酮同用，由于降低腎及全身對地高辛的清除率而提高其血藥濃度，可引起嚴重心動過緩。
7、依酚氯銨與本品同用可致明顯心動過緩。
8、血管緊張素轉換酶抑制劑及其受體拮抗劑、螺內酯，均可使本品血藥濃度增高。
9、吲哚美辛可減少本品的腎清除，使本品半衰期延長，有洋地黃中毒危險，需監測血藥濃度及心電圖。
10、與肝腎同用時，由于本品可能部分抵消肝素的抗凝作用，需調整肝素用量。
11、洋地黃化時靜脈用硫酸鎂應極端謹慎，尤其是靜脈注射鈣鹽時，可發生心臟傳導變化和阻滯。
12、紅霉素由于改變胃腸道菌群，可增加本品在胃腸道吸收。
13、甲氧氯普胺因促進腸運動而減少地高辛的生物利用度約25%。普魯本辛因抑制腸蠕動而提高地高辛生物利用度約25%。