1.合用尿堿化藥可增加復方磺胺甲惡唑顆粒在堿性尿中的溶解度，使排泄增多。
2.不能與對氨基苯甲酸合用，對氨基苯甲酸可代替本品被細菌攝取，兩者相互拮抗。
3.下列藥物與復方磺胺甲惡唑顆粒同用時，本品可取代這些藥物的蛋白結合部位，或抑制其代謝，以致藥物作用時間延長或發生毒性反應，因此當這些藥物與本品同時應用，或在應用本品之后使用時需調整其劑量。此類藥物包括口服抗凝藥、口服降血糖藥、甲氨蝶呤、苯妥英鈉和硫噴妥鈉。
4.與骨髓抑制藥合用可能增強此類藥物對造血系統的不良反應。如白細胞、血小板減少等，如確有指征需合用時，應嚴密觀察可能發生的不良反應。
5.與溶栓藥物合用時，可能增大其潛在的毒性作用。
6.與肝毒性藥物合用時，可能引起肝毒性發生率的增高。對此類患者尤其是用藥時間較長及以往有肝病史者應監測肝功能。
7.與光敏藥物合用時，可能發生光敏作用的相加。
8.接受復方磺胺甲惡唑顆粒治療者對維生素K的需要量增加。
9.不宜與烏洛托品合用，因烏洛托品在酸性尿中可分解產生甲醛，后者可與本品形成不溶性沉淀物。使發生結晶尿的危險性增加。
10.復方磺胺甲惡唑顆粒可取代保泰松的血漿蛋白結合部位，當兩者同用時可增強保泰松的作用。11.磺吡酮與本品合用時可減少后者自腎小管的分泌，其血藥濃度持久升高易產生毒性反應，因此在應用磺吡酮期間或在應用其治療后可能需要調整本品的劑量。當磺吡酮療程較長時，對復方磺胺甲惡唑顆粒的血藥濃度宜進行監測，有助于劑量的調整，保證安全用藥
12.復方磺胺甲惡唑顆粒中的TMP可抑制華法林的代謝而增強其抗凝作用。
13.本品中的TMP與環孢素合用可增加腎毒性。
14.利福平與復方磺胺甲惡唑顆粒合用時，可明顯使本品中的TMP清除增加和血清半衰期縮短。
15.不宜與抗腫瘤藥、2，4－二氨基嘧啶類藥物合用，也不宜在應用其他葉酸拮抗藥治療的療程之間應用本品，因為有產生骨髓再生不良或巨幼紅細胞貧血的可能。
16.不宜與氨苯砜合用，因氨苯砜與復方磺胺甲惡唑顆粒中的TMP合用兩者血藥濃度均可升高，氨苯砜濃度的升高使不良反應增多且加重，尤其是高鐵血紅蛋白血癥的發生。
17.避免與青霉素類藥物合用，因為復方磺胺甲惡唑顆粒有可能干擾此類藥物的殺菌作用。