新生兒同族免疫性溶血是由于母體存在與胎兒血型不相容的血型抗體（1gG）引起。因胎兒紅細胞進入母體循環，當母體缺乏胎兒紅細胞所具有的抗原時，母體就產生相應的血型抗體，此抗體通過胎盤進入胎兒循環，則引起胎兒紅細胞凝集、破壞。
ABO血型不合引起的溶血，多發生于O型血產婦所生的A型或B型血的嬰兒。因為O型血孕婦中的抗A、抗B抗體IgG，可通過胎盤屏障進入胎兒血循壞。理論上母A型血，胎兒B型或AB型血，或母B，型血，胎兒A型或AB型血也可發病。但臨床少見。主要是由于A型或B型血的產婦，其抗B、抗A的"天然"抗體主要為IgM，不易通過胎盤屏障進入胎兒血循環。
由于A，B抗原因子在自然界廣泛存在，O型血婦女在孕前可能受血型物質的刺激，如寄生蟲、感染、注射疫苗及進食某些含有A，B抗原的植物等，使機體產生抗A、抗B的IgG，妊娠期間這些抗體可通過胎盤進入胎兒體內而引起溶血。故本病約一半可發生在第一胎。
rh血型不合引起的溶血，在Rh血型系統中有6種抗原（C，c；D，d；E，e）。其中以D抗原的抗原性最強。E，e，C，c次之，d目前尚未發現。中國國內多見于少數民族，因為少數民族婦女中Rh陰性較多。當Rh陰性婦女所懷胎兒為Rh陽性時，其D抗原通過胎盤進入母體血循環，刺激母體產生抗D抗體，此抗體通過胎盤進入胎兒，而發生抗原抗體反應，使胎兒紅細胞發生凝集、破壞，出現溶血。