1.與新霉素同用可形成絡合物而降低地高辛吸收。
2.螺內酯和氨苯蝶啶可使地高辛腎清除率下降而致其血藥濃度上升，且螺內酯通過地高辛正性肌力作用有抑制作用。
3.呋塞米可使地高辛濃度在短期內下降，多次給藥后又可使地高辛血藥濃度升高，且易致毒性反應。
4.維拉帕米、硝苯地平、地爾硫均可影響地高辛腎清除而使其血藥濃度升高，維拉帕米還可增加患者對地高辛的易感性，有增加地高辛毒性反應的可能。
5.奎尼丁可降低地高辛清除而增加地高辛血藥濃度，增加地高辛中毒危險。
6.與抗生素類合用可引起腸道菌群變化而影響地高辛腸道內代謝，從而使其吸收增加，血藥濃度升高；與利福平合用可增加其在膽汁中的排泄，降低地高辛血藥濃度。
7.禁止與鈣注射劑合用。