（1）與兩性霉素B、皮質激素或失鉀利尿劑如布美他尼（Bumetanide，制品為丁尿胺）、依他尼酸（Ethacrynic Acid,利尿酸）等同用時，可引起低血鉀而致洋地黃中毒。
（2）與制酸藥（尤其三硅酸鎂）或止瀉吸附藥如白陶土、果膠、考來烯胺（Cholestyramine,消膽胺）和其他陰離子交換樹脂、柳氮磺吡啶（Sulfasalazine）或新霉素、對氨水楊酸合用時，可抑制洋地黃強心甙吸收而導致強心甙作用減弱。
（3）與抗心律失常藥、鈣鹽注射劑、可卡因、泮庫溴胺（Pancuronium Bromide，潘可龍，巴活郎）、蘿芙木堿、琥珀膽堿(司可林，Scoline；Suxamethonium Chloride) 或擬腎上腺素類藥合用時，可因作用相加而導致心律失常。
（4）有嚴重或完全性房室傳導阻滯且伴正常血鉀者的洋地黃化患者不應同時應用鉀鹽，但噻嗪類利尿劑與本品合用時，常須給予鉀鹽，以防止低鉀血癥。
（5）β受體阻滯劑與本品同用，有導致房室傳導阻滯發生嚴重心動過緩的可能，應重視。但并不排除β阻滯劑用于洋地黃不能控制心室率的室上性快速心律失常。
（6）與奎尼丁合用，可使本品血藥濃度提高約一倍，提高程度與奎尼丁用量相關，甚至可達到中毒濃度，即使停用地高辛，其血藥濃度仍繼續上升，這是奎尼丁從組織結合處置換出地高辛，減少其分布容積之故。兩藥合用時應酌減地高辛用量1/2－1/3。
（7）與維拉帕米、地爾硫卓、胺碘酮合用，由于降低腎及全身對地高辛的清除率而提高其血藥濃度，可引起嚴重心動過緩。
（8）螺內酯可延長本品半衰期，需調整劑量或給藥間期，隨訪監測本品的血藥濃度。
（9）血管緊張素轉換酶抑制劑及其受體拮抗劑可使本品血藥濃度增高。
（10）依酚氯胺（Edrophonium Chloride，Tensilon騰喜龍）與本品合用可致明顯心動過緩。
（11）吲哚美辛（Indometacin，消炎痛）可減少本品的腎清除，使本品半衰期延長，有中毒危險，需監測血藥濃度及心電圖。
（12）與肝素合用，由于本品可能部分抵消肝素的抗凝作用，需調整肝素用量。
（13）靜脈應用本品時用硫酸鎂應極其謹慎，可發生心臟傳導阻滯。
（14）紅霉素由于改變胃腸道菌群，可增加本品在胃腸道的吸收。
（15）甲氧氯普胺（Metoclopramide，Maxolon滅吐靈）因促進腸道運動而減少地高辛的生物利用度約25%。普魯本辛因抑制腸道蠕動而提高地高辛生物利用度約25%。
