磺胺嘧啶鋅軟膏可自局部部分吸收，其藥物相互作用同磺胺藥全身應用。
1．與尿堿化藥合用時可增加磺胺嘧啶鋅軟膏在堿性尿中的溶解度，使排泄增多。
2．不能與對氨基苯甲酸合用，對氨基苯甲酸可代替磺胺嘧啶鋅軟膏被細菌攝取，兩者相互拮抗。也不宜與含對氨苯甲酰基的局麻藥如普魯卡因、苯佐卡因、丁卡因等合用。
3．與口服抗凝藥、口服降血糖藥、甲氨蝶呤、苯妥英鈉和硫噴妥鈉合用時，上述藥物需調整劑量，因磺胺嘧啶鋅軟膏可取代這些藥物的蛋白結合部位，或抑制其代謝，以致藥物作用時間延長或發生毒性。
4．與骨髓抑制藥合用時可能增強此類藥物潛在的不良反應。如有指征需兩類藥物同用時，應嚴密觀察可能發生的毒性反應。
5．與避孕藥(雌激素類)長時間合用可導致避孕的的可靠性減少，并增加經期外出血的機會。
6．與溶栓藥合用時可能增大其潛在的毒性作用。
7．與肝毒性藥物合用時可能引起肝毒性發生率的增高。對這類患者尤其是用藥時間較長及以往有肝病史者應進行嚴密的監測。
8．與光敏藥物合用時可能發生光敏作用相加。
9．接受本品治療者對維生素K的需要量增加。
10．不宜與烏洛托品合用，因烏洛托品在酸性尿中可分解產生甲醛，后者可與本品形成不溶性沉淀物，使發生結晶尿的危險性增加。
11．磺胺嘧啶鋅軟膏可取代保泰松的血漿蛋白結合部位，兩者合用時可增加保泰松的作用。
12．因本品有可能干擾青霉素類藥物的殺菌作用，最好避免與此類藥物同時應用。
13．磺吡酮與本品合用時可減少磺胺嘧啶鋅軟膏自腎小管的分泌，其血藥濃度升高且持久，從而產生毒性反應，因此在應用磺吡酮期間或應用其治療后可能需要調整磺胺嘧啶鋅軟膏的劑量。