糖尿病周圍神經病變發生緩慢，其發病機制較為復雜，尚不能完全闡明。由于糖尿病周圍神經病變是一種常見的神經病理性疼痛類型，發病機制可能與神經病理性疼痛相似。在神經病理性疼痛發生過程中，中樞敏化發揮重要作用。
1、疼痛傳導過程
神經病理性疼痛雖分多種類型，但疼痛傳導均受上行和下行通路的調節，包括痛覺傳感、痛覺上行傳遞、皮層和邊緣系統的痛覺整合及下行痛覺調控過程。上行傳導通路主要有兩條，包括脊髓丘腦通路(主要通路)和脊髓腦橋臂旁核通路。脊髓丘腦通路傳遞至感覺皮層，負責疼痛的感知和辨別，脊髓腦橋臂旁核通路傳遞至邊緣系統，負責疼痛相關的情感，動機及厭惡情緒等。當外界受到刺激后，感覺信號從外周神經經脊髓背角傳入大腦，感知疼痛。腦干對脊髓背角神經元具有下行抑制作用，下行抑制系統主要由中腦導水管周圍灰質、延腦頭端腹內側核群(中縫大核及鄰近的網狀結構)和腦橋背外側網狀結構(藍斑核群和KF核)的神經元組成，它們的軸突經脊髓背外側束下行，對脊髓背角痛覺信息傳遞產生抑制性調節。
2.中樞敏化
糖尿病周圍神經痛與帶狀皰疹后神經痛(PHN)的病因雖然不同，但其發病機制卻有共同之處，即是由外周和中樞神經系統敏化引起的。外周神經損傷后，在中樞神經系統內發生解剖及神經化學的改變，損傷愈合后這些改變也可長時間持續存在。中樞敏化是神經病理性疼痛的重要發病機制，神經病理性疼痛的維持在于中樞敏化。
正常情況下初級傳入纖維基本上無或極少有自發性放電，但當神經損傷后，可誘發軀體感覺纖維及初級感覺神經元(背根神經節或三叉神經節神經元)自發性放電，從而產生異常的自發性疼痛。中樞敏化指強烈的痛刺激或神經損傷引起脊髓背角神經元的興奮性異常升高，誘發疼痛的放大現象。可表現為痛覺過敏、自發性疼痛、痛覺超敏等。
3. 鈣離子通道
脊髓背角鈣離子通道的變化在中樞敏化發生中起重要作用，神經損傷后，脊髓背角(主要是突觸前膜)鈣離子通道上的α2-δ亞基高表達，影響神經遞質的釋放和突觸后神經元的興奮性。神經元過度興奮時，鈣離子通道異常開放，鈣離子內流增加，導致興奮性神經遞質釋放增加，從而產生疼痛感覺。