糖尿病性心臟病的發病機制尚未完全闡明，但從糖尿病代謝紊亂、病理生理、無創傷性心功能檢查以及病理解剖資料等發現，認為糖尿病性心臟病的發生主要與以下因素密切相關：
1、大血管病變： 糖尿病大血管病變是動脈粥樣硬化發展加速形成的，它是糖尿病病人心肌梗死、中風、肢端壞疽發生增加的原因。糖尿病病人動脈硬化加速形成及心肌梗死發生率增加的確切原因還不清楚，血管壁血小板、某些凝血因子、紅細胞、脂質代謝等因素的異常均被認為起一定作用，此外，吸煙、高血壓等共存的危險因素在疾病發展進程中可能也起了重要作用。脂類、黏多糖等代謝紊亂，特別是血漿LDL、甘油三酯等增高、HDL等降低，常比無此組病變的糖尿病患者或非糖尿病而有此類病變者為重提示糖尿病中脂代謝等紊亂為動脈硬化發病機制中的重要因素。著名的心臟保護研究(heart prevention study，HPS)已證實，給予他汀類藥物嚴格控制血脂(尤其是LDL)的病人組，其心血管事件發生率明顯低于血脂控制不佳組，而糖尿病病人從中獲益更大。2型糖尿病常存在胰島素抵抗繼發的高胰島素血癥，過高的胰島素水平會增加腎小管對鈉的潴留，加重或導致高血壓發生，高胰島素血癥也會促進肝臟極低密度脂蛋白(VLDL)生成增多，導致高甘油三酯血癥(相繼引起HDL-膽固醇水平下降)，由此產生一系列代謝綜合征(高血糖高胰島素血癥、脂代謝紊亂和高血壓伴隨發生)的改變，高胰島素血癥亦可刺激內皮和血管平滑肌細胞的增生——通過胰島素對生長因子受體的作用導致動脈粥樣硬化發生；研究發現糖尿病本身以及糖尿病易并發的糖、脂肪代謝紊亂及神經纖維病變等是發生冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)的高危因素在最近發布的成人高膽固醇血癥查出、評估及治療第3版報道(ATPⅢ)中已明確提出：建議將無CHD的糖尿病病人提高到相當于CHD危險的高度(即CHD的等危癥)來對待。
2、微血管病變：是指由于毛細血管基底膜增厚導致的毛細血管以及毛細血管前小動脈病變心肌微血管病變和心肌代謝紊亂引起心肌廣泛缺血、灶性壞死纖維化稱為糖尿病性心肌病。在BB鼠鏈佐星、四氧嘧啶動物實驗已證明糖尿病心臟病變最早的表現為心肌病變，其機制尚待研究。臨床觀察發現，部分糖尿病病人可以發生嚴重的心力衰竭和充血性心肌病但動脈造影未見冠狀動脈病變，甚至尸檢后也未見冠狀動脈阻塞與心肌梗死，部分病例可見廣泛心肌病變(灶性壞死)，提示可能與心肌內微血管病變有關。微血管病變的發病機制包括多種因素，如血液流變學改變，高灌注，高濾過微血管基膜增厚，血液黏稠度增高，凝血機制異常，微循環障礙以及倍受關注的氧化應激增強和對多種血漿和組織蛋白發生的非酶促糖基化作用，如糖化血紅蛋白(HbA1c)糖化脂蛋白，糖化膠原蛋白，自由基產生增多，最后導致糖基化終產物(AGE)的積聚，組織損傷和缺氧等。微血管病變的發展和進程與血糖控制狀況直接相關，若血糖控制良好，微血管病變的發生可延緩、減輕甚至逆轉。
3、自主神經病變：自主神經病變在病史較長的糖尿病病人中很常見，可影響到多個臟器功能，可出現直立性低血壓安靜狀態下固定的心動過速、心血管系統對Valsalva動作的反應能力下降、胃輕癱、腹瀉(常常在夜間發作)與便秘交替發作膀胱排空困難和陽痿糖尿病病人常發生無痛性心肌梗死，尸檢發現心臟的交感與副交感神經均有不同程度的形態學改變，如神經念珠樣增厚伴嗜銀性增加，神經纖維呈梭形伴有碎裂，數量可減少20%～60%。糖尿病性心臟自主神經病變其主要變化是施萬細胞變性，常伴有神經纖維脫髓鞘及軸突變性，此與糖尿病性周圍神經的病理改變相似。臨床觀察發現，早期為迷走神經功能損害，易出現心動過速后期交感神經亦可累及，形成類似無神經調節的移植心臟，以致發生無痛性心肌梗死、嚴重心律失常，常導致心源性休克、急性心力衰竭甚至猝死
總之，糖尿病病人由于冠狀動脈粥樣硬化、微血管病變、心臟自主神經功能紊亂、心肌代謝異常血液流變學改變和合并存在的高血壓等，可導致心臟的器質性和功能性改變。