已知西羅莫司是細胞色素CYP3A4和P－糖蛋白的作用底物，西羅莫司與部分藥物同時服用時其藥代動力學相互作用如下。
1、環孢素微乳膠囊
在單劑量藥物-藥物相互作用試驗中， 24例健康志愿者同時或在服用環孢素300 mg 4小時后服用西羅莫司10 mg。在同時服用時，西羅莫司的平均Cmax和AUC分別比單獨服用西羅莫司上升了116%和230%，但在服用環孢素4小時后服用，西羅莫司的Cmax和AUC比單獨服用西羅莫司分別上升了37%和80%。當同時或服用環孢素4小時后服用西羅莫司，環孢素的平均Cmax和AUC未受明顯影響。但患者在腎移植后6個月內，多劑量服用西羅莫司(服用環孢素后4小時)，環孢素的口服藥物清除率下降，需較小環孢素的劑量便足以維持環孢素的目標濃度。
基于環孢素膠囊（微乳）的影響，建議應在服用環孢素口服溶液(微乳)和/或環孢素膠囊（微乳）后4小時，服用西羅莫司。
2、環孢素口服溶液
在一項多劑量試驗(150例牛皮癬患者)中，西羅莫司按0.5，1.5和3.0 mg/m2/d服用，同時服用環孢素口服溶液1.25 mg/kg/d，西羅莫司的平均谷濃度比單用西羅莫司增加67-86%。西羅莫司谷濃度的個體間差異(變異系數CV%)為39.7-68.7%，多劑量西羅莫司對環孢素口服溶液的谷濃度無明顯影響，但CV% (85.9-165%)高于以前試驗的值。
環孢素口服溶液與環孢素微乳膠囊或口服溶液為非生物等效，因而不能交換使用。
3、地爾硫卓
18例健康志愿者同時口服西羅莫司口服溶液10 mg和地爾硫卓120 mg，明顯影響西羅莫司的生物利用度 ；西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增加1.4，1.3和1.6倍。西羅莫司不影響地爾硫卓，或其衍生物去乙酰地爾硫卓和去甲基地爾硫卓的藥代動力學。如服用地爾硫卓，則應監測西羅莫司，必要時應調整劑量。
4、酮康唑
多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司的吸收速率和程度、以及西羅莫司的吸收總量，反映在西羅莫司的Cmax，tmax和AUC分別增長了4.3倍，38%和10.9倍。然而西羅莫司的終末半衰期無變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑穩態12小時的血漿濃度，故建議西羅莫司不應與酮康唑同時服用。
5、利福平
14例健康志愿者，多劑量服用利福平600 mg/日，連續14日，接著單劑量服用西羅莫司20 mg，西羅莫司的口服清除率大幅上升了5.5倍(范圍在2.8-10)，表明平均AUC和Cmax分別下降約82%和71%。服用利福平的患者，應考慮改用酶誘導作用較小的治療藥物。