當地時間7月3日，世衛組織首席科學家蘇米婭·斯瓦米納坦在新冠肺炎例行發布會上表示，實驗室研究發現，新冠病毒D614G變異可能導致病毒加速復制，意味著可能增強其傳播性。今天就讓我們從模式識別受體及免疫逃逸的角度來一起探討病毒與宿主細胞之間的恩怨情仇。
什么是模式識別受體
模式識別受體（Pattern recognition receptors，PRRs）是機體先天免疫系統的重要組成部分，存在形式多樣，不僅僅在細胞膜上表達，內體膜、溶酶體膜和胞質中也同樣分布廣泛。他們的作用是，監測病毒分子的存在、啟動機體炎癥反應和抗病毒免疫的信號傳導通路，使宿主免受感染。病毒入侵宿主細胞后，利用細胞內的堿基成分產生新的病毒基因組，病毒復制中間體的形成和堆積，形成了病毒核酸的主要病原相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），而這些分子就是PRRs所識別的對象。
PRRs包括Toll樣受體TLR、RIG-I樣受體（RLR）和NOD樣受體（NLR），這些PRRs通過激活相關抗炎通路誘導細胞因子和干擾素的產生，從而激發機體的抗病毒反應。目前研究比較多的是通過PRRs監測受感染細胞內的病毒DNA，也有研究表明，RNA聚合酶III（Pol III）可將某些病毒DNA轉錄為RNA，而被宿主RIG-I識別受體所識別，誘導IFN的產生。
病毒激活宿主模式識別受體
病原相關分子模式主要是指病原微生物表面某些共有的高度保守的分子結構，比如TLR3識別dsRNA、TLR4識別LPS（脂多糖），TLR9識別CpG、RIG-I/MDA5（MDA5是胞內模式識別受體，能夠識別入侵病毒RNA鏈，主要在非髓系細胞系中發揮抗病毒作用）識別病毒RNA等，但并不是嚴格的一一對應，如TLR4也可以識別某些病毒的蛋白。
圖1. 宿主模式識別受體與病毒的相互作用（Kiva Brennan and Andrew G Bowie et al. 2010)
該圖展示的是TLR、RLR和新型病毒的PRRs感測病毒的模式。箭頭表示信號轉導路徑，轉錄因子IRF3和NFkB激活，炎性小體產生，最終誘導I型IFN和IL-1β的產生。星號表示每個PRRs在細胞內的位置：*，內體；**，細胞表面；***，胞質的；DBD，DNA結合域；TIR，Toll-interleukin-1受體域。
現在大家對識別病毒的模式識別受體及病原相關分子模式有了大概的認識，那么接下來我們看一下在胞膜和胞內的PRRs分別有哪些，他們又是怎樣被激活的？
細胞表面TLR：TLR2和TLR4，二者是著名的監測胞外病原體的細胞表面TLR，大家熟知的TLR2識別的是細菌脂肽和各種真菌PAMP，而TLR4主要用來監測革蘭氏陰性菌脂多糖。隨著研究的不斷發展，TLR2和TLR4被證明在脾臟和骨髓來源的細胞中對病毒的識別起主要作用，這條路徑被認為是經典的抗病毒反應過程。例如TLR4在牛痘病毒（VACV）免疫中的功能缺乏，會大大增加小鼠的病毒復制能力以及死亡率。
傳統意義上，胞內TLR（TLR3、TLR7、TLR8、TLR9）與細胞表面TLR相比，更能讓機體發揮抗病毒免疫效應，因為他們能夠識別病毒表面的核酸。研究發現，單皰疹病毒1（HSV-1）腦炎患兒的TLR3等位基因為負顯性，中樞神經系統中TLR3的表達對于HSV-1的免疫非常重要。另有一項研究表明，TLR3可以識別皰疹病毒（EBV）中的單鏈非編碼RNA，在被EBV感染的細胞中發現有EBV編碼的小RNA（EBER）可以形成莖環結構，從而產生類似雙鏈RNA（dsRNA）的分子，TLR3在識別EBER中具有重要作用，參與由EBV感染引起的免疫病理疾病。也有數據表明，TLR7對單鏈RNA（ssRNA）有反應，漿細胞、樹突細胞對HIV-1編碼TLR7的配體反應明顯不同，這也是男女HIV-1病程差異的原因之一。
不同PPRs對不同病毒進行監測，激活機體產生炎性小體以及白介素等發揮抗病毒的功能：研究發現黑色素瘤2（AIM2）的表達可以促進炎性小體的產生；通過TBK1激活轉錄因子IRF3這條途徑可以誘導IFNβ的產生，這里很典型的一個例子是鼠成纖維細胞中DAI的過表達可以增強I型干擾素的表達并誘導其他與DNA反應相關的先天免疫基因的產生。這些均表明，在病原體感染機體的過程中，PRRs被激活，誘發炎性通路等抗病毒反應因子的激活，而這些，對于后期募集免疫細胞對病毒進行攻擊非常重要。
模式識別受體如何分辨敵友
病毒激活PPRs，抗病毒通路被激活，免疫反應啟動病毒抗擊模式，但是，PRRs是怎樣將病毒核酸和自身核酸巧妙的區分開呢？如果不能區分開又會產生怎樣的損傷效應呢？
我們已經知道病毒復制導致復制中間體在受感染細胞的細胞質中積累，誘發PRRs發揮功能，例如RIG-I樣受體和各種其他的DNA傳感器（DAI，DExD/Hbox家族解旋酶等），AIM2受體和cGAS，這些對胞質核酸敏感的PRRs引起機體局部抗病毒反應，先天性免疫細胞如樹突狀細胞（DC）被募集到感染部位，通過Toll樣受體等感測感染性物質，監測PAMP并進行捕捉。PAMP介導的PRR調節DC活性被證明對啟動針對入侵病原體的適應性免疫反應至關重要。通過PRR直接激活DC來確保只有與傳染性生物體直接接觸的DC和當前病原體衍生的抗原才具有誘導T細胞分化為效應細胞的能力。胞質PRR的識別對象是病毒核酸，且這類核酸具有哺乳動物核酸缺少的特征。例如RIG-1識別的短鈍末端dsRNA結構上的5'三磷酸基團和MDA5識別的長dsRNA結構上沒有的核酸。DAI（也稱為DLM-1/ZBP1）最初被描述為一種Z-DNA結合蛋白，可識別病毒DNA，具有觸發干擾素（IFN）基因刺激物（STING）上游的細胞質DNA傳感的能力。TLR介導的核酸識別依賴存在于自身核酸中的分子模式。這表明免疫系統可以在正常情況下阻止自身核酸的刺激，但是在病理情況下，核酸敏感的PRR可以觸發先天性免疫激活。因此，由自身核酸引起的異常PRR激活具有驅動自身免疫誘導的風險。
在這篇綜述中，研究者將討論免疫系統如何在內體TLR水平上區分病毒核酸和自身核酸，以及在生理條件下，由TLR介導的自身核酸感應驅動的預防自身免疫誘導的機制。一旦被募集到溶酶體區室，TLR在被駐留的pH依賴性蛋白酶切割后就具有功能活性。TLR到達溶酶體區室時被裂解，防止了其在細胞中其他位置定位，或在細胞表面上的自身核酸對核酸傳感TLR的活化，目前認為，這是防止在生理條件下通過self-agonists對TLR異常活化的一種機制。但是，一旦TLR通過蛋白水解作用來發揮功能，它們就無法根據結構差異區分病毒核酸和自身核酸，但TLR3除外。TLR3以不依賴序列的方式識別病毒dsRNA，通過感染細胞中存在的基因組dsRNA或dsRNA復制中間體的形式來識別病毒dsRNA。因此，病毒dsRNA代表一種真正的PAMP，可讓免疫系統區分病毒RNA和自身RNA分子。
圖2. 攝取病原體和死細胞的機制（Eva Brencicova and Sandra S. Diebold, 2013）