歐盟CEP認證相關問題答疑

　　問：由于藥典上沒有雜質定量的分析方法，所以公司自行開發了分析方法以控制雜質，并進行了驗證。但就在驗證后，藥典論壇公布了新的雜質定量控制方法，并與EP6.7共同公布實施。

　　于是，公司做了10個批次產品兩種分析方法的對比實驗，請問這是否算交叉實驗?如果兩種方法都能有效控制雜質，申報材料中是否需要直接使用歐盟藥典的方法?在穩定性研究中是否需要兩種方法做交叉實驗?

　　答：目前歐洲藥典中還沒有有關雜質的分析方法，但是EP6.7會實施一個檢出雜質的新方法。

　　如果你們采用的兩種方法都能控制相同的雜質，而且檢測出的結果具有可比性，那么可以認為這兩種方法具有等同性。但是我們仍然希望公司能夠說明歐洲藥典的方法適合控制任何可能出現的雜質。比如說歐洲藥典仍然適用于控制進入成品的中間體殘留，或者起始物質殘留。也就是說，仍然需要公司說明今后登載在歐洲藥典增補版上的方法適合控制公司的產品。

　　另外，除了交叉方法驗證之外，如果想用自己的內控方法來做穩定性實驗，必須證明這種內控方法具有靈敏性。

　　問：如何驗證藥典方法可用于檢測物質中所有的雜質?

　　答：對于藥典清單中列出的雜質，一般EDQM不要求驗證，但要說明歐洲藥典方法適合驗證出現的其他雜質。

　　比如在生產過程中，有一個中間體可能殘留在最后的成品中，但在藥典的雜質清單中沒有列出中間體的結構，那么必須要證明用藥典方法能夠檢出這個中間體的殘留。或者利用自己開發的方法控制雜質，如果最后的檢測結果證明自己的方法檢測出這種雜質出現在成品中，就說明可以用其他方法進行檢測。這種內控方法必須完全按照ICH(人用藥品注冊技術要求國際協調會)的方法驗證要求來進行完整的驗證。

　　問：對于小于0.1%的未知雜質，如何評審它的基因毒性?

　　答：有一點需要明確，基因毒性或者遺傳毒性并不是特指未知雜質。這種情況下一定要對整個過程中使用的所有物料進行研究，并對整個合成過程中產生的分子結構進行評估，以確定所有化合物是否有遺傳毒性。如果答案是肯定的，就需要進行合適的控制，將其控制在合格的水平。有時候有些化合物在生產過程中會產生相互反應，比如磺烷基類、醇類等。需要注意的，兩種物質單獨使用可能沒有危險，但同時使用可能會產生基因毒性。

　　問：按照ICH Q3A要求，MDD>2g，要求未知雜質<0.05%;MDD>2g，要求未知雜質<0.1%。如果該AP可以使用>2g和<2g的制劑，EDQM如何批準未知雜質標準?如果API生產商申請<0.1%，且說明只在<2g的制劑中使用是否可以?

　　答：應該按照風險最大的情況來判斷質量標準，以確定未知雜質的限量。一般情況下，還是希望未知雜質的限量定于0.05%。

　　問：做方法驗證時，個論中列出多種雜質并給出相對保留時間，是否需要使用這些雜質來確認其保留時間的一致性?

　　答：企業應該確認有哪些雜質、限量是多少。具體要不要用雜質標準品來確認，應由企業決定是否需要標準品。并不一定要求在日常檢驗中使用歐洲的標準品，這些標準品應該是可追溯到歐洲藥典標準品。如果出現了一些雜質，歐洲藥典又沒有雜質標準品，需要公司制備一些標準品，并把雜質分析做完整。

　　問：如果這些雜質中部分得不到，該如何處理?是否可以利用有限的雜質標準品代替全部雜質?

　　答：無論什么標準品，都應可追溯到歐洲藥典雜質標準品。

　　(注：解答者為EDQM的認證部官員Thomas?Hecker先生和Fiona?McLeod女士)