武漢病毒所利用多肽抑制劑成功阻斷乙腦和寨卡病毒感染

　　乙腦病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）和寨卡病毒（zika virus，ZIKV）屬于黃病毒科黃病毒屬，是通過蚊蟲進行傳播的蟲媒病毒。JEV引起的乙型腦炎致死致殘率高，我國是乙腦的高發區，發病人數曾一度占世界總數的80%。目前JEV疫苗的使用在一定程度上減少了乙腦的發病率，但是對于已發病的患者，仍然沒有針對JEV的特效藥或治療手段。而ZIKV自2015年5月起，從巴西開始暴發并迅速向熱帶和溫帶地區蔓延。除了依靠蚊媒傳播外，ZIKV還可以在人與人之間通過性傳播或者母嬰垂直傳播，導致新生兒小頭畸形。2016年2月，世界衛生組織（WHO）宣布ZIKV疫情為“國際衛生緊急事件”，雖然在同年11月份WHO宣布解除警戒，但強調國際社會仍需做好與ZIKV打“持久戰”的準備。因此，尋找治療JEV和ZIKV感染的特效藥物是目前刻不容緩的任務。

　　黃病毒包膜蛋白E蛋白在介導病毒進入細胞過程中發揮重要作用。E蛋白分為三個結構域domain I，II，III，在domain III和跨膜域之間有一段由兩個α螺旋組成的莖區。在病毒囊膜與細胞膜融合的過程中，莖區發生回折，以類似“拉拉鏈”的方式填補于E蛋白domain II間隙，牽引病毒囊膜與細胞膜靠近，驅動膜融合的發生。

　　基于黃病毒包膜E蛋白莖區在膜融合中的重要作用，中國科學院武漢病毒研究所病毒生物化學學科組研究人員設計了一系列源自JEV和ZIKV莖區的多肽，考察其抗病毒功效。結果發現源自莖區第二個螺旋的多肽的抗病毒作用優于第一個螺旋；在JEV試驗中，包含莖區末端7個氨基酸的多肽的抗JEV效果與不包含這7個氨基酸的多肽效果相當；而ZIKV試驗發現末端7個氨基酸至關重要，缺失這7個氨基酸的多肽不能抑制ZIKV感染。在所有測試的多肽中，源自JEV的多肽P5抗病毒能力最佳，對JEV和ZIKV的有效抑制劑量達到納摩爾級別，半數抑制濃度（IC50）分別是3.93 nM和70 nM。動物實驗證實P5能降低JEV的致死率，減輕腦部病理變化和炎癥反應。利用干擾素受體缺失小鼠（AG6）建立ZIKV感染模型，證實P5能顯著降低ZIKV感染后小鼠腦和睪丸中的病毒滴度，減輕ZIKV引起的病理性改變。

　　該研究證實多肽P5在體內和體外均能有效抑制JEV和ZIKV感染，有效濃度達到納摩爾級別。基于其明確的作用靶點、高效的病毒抑制率以及多肽抑制劑良好的生物相容性，該實驗提供了一個新型高效的臨床治療JEV和ZIKV感染的先導藥物。

　　該研究成果發表于《抗病毒研究》（Antiviral Research）。第一作者為碩士生陳黎曼，通訊作者為副研究員王薇。該研究得到了國家自然科學基金項目的資助（31670165，31000089）。