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  • 發布時間:2020-03-06 22:55 原文鏈接: 氣態分子污染物的TOC分析

    制備藥品需要采用最純凈的物質、凈化的工具和材料。但實驗表明:空氣攜帶的有機化合物也可能引起污染。本文以樟腦為例,通過可校驗實驗證明了固相→氣相→水相的相轉移過程,并驗證了藥品生產中的氣態分子污染物。

    制藥是一門古老而又年輕的科學。在藥品開發過程中,藥效一直是人們關注的焦點,而由干擾物質和污染引起的副作用則被視為不速之客,因此,采用最純的物質、凈化的工具和材料是制備藥品的必要條件。

    為了確保儀器設備不含外來污染物,需通過不同方法對其表面進行凈化處理,如在洗滌之后監測最后沖洗用水中的污染。此類分析有不同的參數指標,最具信息指標意義的參數之一是總有機碳含量(TOC)。TOC是證明設備是否含有“前一批次”藥品殘留的極好度量,不僅能反映出是否有藥品存留,還能顯示出是否存在其他污染(如清洗劑殘留污染)。

    TOC過濾器

    將有機物氧化使其變成CO2,以完成TOC測定,繼而將產生的CO2導入非分散紅外檢測器(NDIR)中進行測量。執行凈化操作時應注意:凈化后的表面并非在任何時間都是干凈的,極可能通過環境中的影響重新受到污染,洗滌用水(純水)也是如此。

    從空氣擴散至水中

    研究報告表明:空氣中的有機污染物分子擴散到水中,與空氣接觸的水中的CO2含量(總有機碳)隨著時間而增加。繼而得出結論:即沖洗溶液的水劑在與空氣接觸后,無需滿足純水中的TOC極限值。這一情況在物理學上合乎邏輯,且符合菲克、道爾頓和亨利定理。簡單來說,即化合物擴散于空氣和水等介質之中,直至達到平衡的分配為止(菲克定理);封閉系統中(如在一個空氣區隔內)的總壓力是所有分壓之和(道爾頓定理);若在空氣區隔內存在水的表面,則氣態分子化合物就會擴散到水中并形成相應的分壓(亨利定理)。TechPharm公司實驗人員在封閉區隔箱中用樟腦、水和空氣進行了可校驗實驗(見圖2)。

    建造一個“區隔箱”

    金屬制實驗箱的尺寸為700cm×360cm×380cm(長×寬×高),總體積為97L。將1g樟腦(熔點為179.75℃)置于箱中的玻璃燒杯中央,并對稱地放置兩個裝有50ml純水的燒杯,燒杯旁各安放兩支250cm2干燥表面的不銹鋼盤子。

    放置一段時間后,需實驗考察以下的問題:

    能否驗證樟腦發生升華并擴散到空氣中?

    介質水中是否也存在該擴散?

    不銹鋼盤表面是否有樟腦覆蓋?

    將試驗箱加蓋密封于室溫下放置14天。首次開箱時采用氣密性針筒抽取1ml箱內空氣,通過氣相色譜法以直接進樣的方式檢測樟腦成分。分別對兩個燒杯中的水樣進行TOC測定,并用UV分光光度法測定樟腦。用甲醇沖洗不銹鋼盤表面,再應用UV分光光度法對樟腦進行測定。

    分析結果

    經分析,結果如下:

    應用氣相色譜法在區隔箱中的空氣中檢出樟腦成分;

    應用UV分光光度法也在箱內燒杯的水中檢出樟腦成分;

    兩個水樣中檢出的TOC含量幾乎一致:分別為400ppm和399ppm;

    用UV分光光度法在不銹鋼盤表面上未檢出樟腦。

    對上述結果的初步解釋如下:

    與預想相同,樟腦于室溫條件下發生升華,在區隔箱中以空氣攜帶的分子狀有機氣體均勻地分布(菲克定理);

    分子態的氣相樟腦遵循亨利定理擴散到水中;

    空氣攜帶的樟腦分子不能擴散到金屬晶格中,也不能遵循亨利定理通過晶格缺陷“游動”;

    鑒于表面的反應活性以及實驗規定的其他熱力學邊界條件,氣相樟腦不會重升華,UV活性降解產物和反應產物也不會在不銹鋼表面固相擴散。

    有效凈化的重要意義

    可校驗的實驗對于驗證清洗有效性而言具有如下重要意義:

    固態物質的升華取決于其蒸汽壓,從清洗有效性的角度來看,固體升華會成為氣態分子污染物;

    原則上空氣和臨界介質之間(如水相和固態物質之間)會發生氣態分子物質的擴散(包括有機污染物),即便將其分隔儲藏,物料和有機物體均可能以該方式變為氣態分子污染物;

    用純化過的水沖洗時,水中所含CO2的含量將隨著氣態分子污染物的擴散而升高,至于是否會超過500μg/L的邊界值,則取決于與空氣接觸時間的長短以及與空氣相接觸的水的面積;

    用純化過的水沖洗時,其電導值隨著CO2的擴散而升高,而是否會因產生碳酸而令電導值超過邊界值5.1μS/cm(25℃室溫下),則取決于與空氣接觸時間的長短及與空氣相接觸的水的面積;

    于室溫下放置14天未發現氣態樟腦重升華;

    未排除通過活性化的表面、受污染的氣態水分子(空氣濕度)而致的后繼反應,形成有其他凝聚物的沉積層;

    未排除溫度的差異對該沉積層的形成起到凝結和凝聚作用。根據亨利定理,冷凝的水也會作為介質和運輸工具,發揮一定的相轉移功能。

    以上所述可作為設置期望值和制定驗收判據的理由,還可用于確定凈化和干燥后的設備使用時間的長短。但其局限性在于:在藥品生產中除了氣態分子污染物之外,還須考慮由空氣攜帶的顆粒物污染,通過顆粒物運輸所帶來的污染要遠遠大于氣態分子污染物。

    藥品生產中的氣態分子污染物

    本實驗以樟腦為例證明了從固相→氣相→水相的相轉移過程。由此可推斷設備的污染以及在藥品生產中的氣態分子污染物。這種污染以及通過其后繼反應所產生的其他污染,存在于藥品生產的許多場合,需要通過TOC分析驗證凈化的有效性。


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