（1）惡性疾病：上腔靜脈綜合征的治療取決于病因。惡性疾病引起的上腔靜脈綜合征，一旦病理學診斷明確，或即使沒有病理學診斷但仍高度懷疑惡性疾病，就應開始內科治療，如限鹽、利尿、應用皮質激素減輕水腫等。大強度放療（3～4Gy，共4d）在減輕癥狀和體征方面是安全有效的。隨后以每次2Gy常規放療，總量40～50Gy。化療常用于小細胞未分化癌和非霍奇金淋巴瘤。外科治療總的來說不適用于惡性上腔靜脈綜合征。上腔靜脈切除重建術只限于少數惡性胸腺瘤和其他前縱隔惡性腫瘤。個別右側非小細胞肺癌患者，上腔靜脈或被腫瘤直接侵犯，或被縱隔轉移淋巴結壓迫，只要原發和轉移灶均能完全切除，也可考慮上腔靜脈切除重建術。惡性疾病引起的上腔靜脈綜合征預后不好，只有10%～20%的患者能存活2年以上。
（2）良性疾病：良性疾病造成的上腔靜脈綜合征應考慮手術治療。胸骨后甲狀腺引起的上腔靜脈阻塞應取頸部切口，因為其血供來源于頸部。一旦出現不能控制的出血，就轉換成胸骨正中切口。血管瘤也應手術治療，升主動脈瘤及大的無名動脈瘤、迷走左鎖骨下動脈瘤的切除要在體外循環下完成。特發性和細菌性血栓性靜脈炎，或醫源性上腔靜脈阻塞在應用抗凝、抗生素、纖溶藥物治療后仍無好轉，就應手術去除血栓及存留的導管、起搏導線等。經皮球囊血管擴張或血管內支架可用于治療由瘢痕引起的上腔靜脈狹窄或阻塞。
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