術前放置鼻胃管減壓，糾正脫水與電解質失衡，適量補充血容量，保暖，給予維生素K和抗生素。
術時必須仔細探查有無其他先天性畸形，如腸旋轉不良和環狀胰腺，閉鎖遠端需注入生理鹽水使之擴張，順序檢查全部小腸，有無多發性閉鎖與狹窄。根據畸形情況選擇術式，隔膜型閉鎖應用隔膜切除術，作切除時須慎防損傷膽總管入口處。十二指腸近遠兩端相當接近，或同時有環狀胰腺者，可作十二指腸十二指腸吻合術。十二指腸遠端閉鎖與狹窄可選擇十二指腸空腸吻合術，但術后可產生盲端綜合征。亦可用十二指腸裁剪法，將擴張段腸管用裁剪法整形吻合，可以早期恢復十二指腸的有效蠕動，提早進食日期，減少并發癥。
有人主張胃造瘺可保證胃排空，防止誤吸，并可將胃管通過吻合口進入空腸，早日喂養。亦可在空腸放置導管，術后立即灌輸營養液，促使康復。
十二指腸閉鎖的處理相當困難，療效至今尚不滿意，死亡率在50%左右，預后與確診時間、畸形程度、多發性閉鎖、嚴重合并畸形、早產兒或低體重兒等因素有關。
