泛癌研究成果基于WGS22種轉移性實體瘤的全基因組特征

　　癌細胞轉移是癌癥相關死亡的主要原因之一，并與不良的治療效果有關。癌細胞轉移通常會導致癌細胞和腫瘤微環境發生急劇變化，并對當前的治療方法產生抗性。因此，更好地了解轉移性腫瘤的特征有助于找到合適的個性化治療方法，減少過度治療并改善預后。

　　近日，來自新西蘭的一個研究團隊在國際頂級學術期刊《自然》發表了大型轉移性實體瘤全基因組的泛癌研究成果。研究團隊利用全基因組測序（WGS），揭示了22種轉移性實體瘤的全基因組變化特征，證明WGS在癌轉移研究中可發揮重要作用。分析結果顯示，來自轉移性腫瘤的特征性基因突變差異顯著，這些特征性突變可以反映原發腫瘤的類型；轉移性腫瘤中全基因組復制（WGD）事件的發生率較高；單個轉移性腫瘤中96%的驅動基因突變是克隆性的，高達80%的腫瘤抑制基因可通過不同的突變機制進行雙等位失活。

　　據悉，該研究由Hartwig醫學基金會的Edwin Cuppen教授和個性化癌癥治療中心的Emile E. Voest教授共同領導。研究人員對來自2399位癌癥患者的2520對腫瘤和非癌血液樣本進行了全基因組測序（WGS）和特征分析，中位測序深度分別為106×和38×，共鑒定出7000多萬個體細胞變異，包括59,472,629個單核苷酸變體，839,126個多核苷酸變體，9,598,205個DNA片段插入和缺失和653,452 個結構變體，獲得了每個轉移腫瘤樣本的遺傳突變目錄。該目錄補充了轉移性腫瘤測序研究和原發性腫瘤基因組數據庫，并揭示了幾個有趣的發現。例如，這項最新研究揭示了轉移性腫瘤中MLK4基因的頻繁突變，將MLK4拷貝的數量增加與癌癥轉移聯系起來。

　　研究發現，針對轉移性腫瘤的復發性致癌突變可能觸發了癌細胞轉移，該突變不存在于原發性腫瘤中，這是此前相關研究沒有發現的。因此，研究人員推測，至少在實體瘤中，轉移特異性突變不是癌癥擴散的主要原因。

　　除了單核苷酸變異，該研究還借助WGS分析了大量的結構變異，包括DNA序列的缺失和染色體易位。值得關注的是，該研究揭示了普遍的全基因組加倍（WGD）事件。在某些轉移性癌癥類型中，高達80％的病例中發現了WGD，僅約30％的原發性腫瘤報道了這種現象。WGD與染色體不穩定性有關，與化療多藥耐藥性有關。此外，WGD可能為癌細胞提供緩沖，以抵抗基因組不穩定對適應性的有害影響，例如破壞性突變和染色體片段丟失。

　　為重建每種癌癥的基因組如何沿轉移路徑進化，研究團隊將該分析結果與一項針對原發腫瘤的大型WGS研究數據進行了對比，分析比較了其中的點突變和小DNA片段插入和缺失。結果顯示，原發性和轉移性腫瘤之間的基因組一致性較高，這與此前的研究報道一致。同時，該分析還發現，原發性腫瘤中10個最常見的致癌基因在轉移性腫瘤中發生變異的頻率更高。在大多數癌癥類型中，較大的DNA突變（例如結構變異和WGD）在轉移性癌癥中更常見。以上結果表明，癌癥轉移進展的一個標志是持續的基因組不穩定性。

　　此外，該研究以細針穿刺活檢作為主要的樣本收集方法，這種方法僅從轉移部位的一個小區域收集細胞。研究人員發現，超過93%的突變存在于給定樣本的每個細胞中。該結果與已有研究形成了鮮明的對比，此前研究報道了更高的變異水平。這種極端同質性可能反映了一個事實，即轉移性腫瘤中可能只有少數原癌細胞定植。

　　除了與原發腫瘤具有相似的驅動基因和基因組突變情況，研究團隊還在轉移性腫瘤發現了一些特殊的基因特征，可能有助于分析個別患者的治療或耐藥性反應。研究團隊共確定了隊列中62%的患者的基因變異，這些變異或可用于患者分層，幫助其接受已經批準或正在臨床試驗的治療方法。表明了全面的腫瘤基因組圖譜對癌癥精準治療的重要性。目前，利用靶向測序等僅覆蓋小部分基因組的測序技術，很難檢測到結構變異，但由于其價格合理，因此在臨床研究中的使用比WGS更加頻繁。

　　為了最大程度地改進臨床治療的潛力，研究團隊對外開放了該研究的數據集。此外，未來的轉移性癌癥臨床研究可能利用液體活檢作為樣本收集的替代性方法，同時記錄DNA、RNA和蛋白質水平的轉移性進化，以進一步了解轉移性腫瘤的生物學特征，為臨床治療提供支持。

　　參考資料

　　1.Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours

　　2. Huge whole-genome study of humanmetastatic cancers