洛匹那韋／利托那韋未能取得新冠肺炎臨床改善

　　在COVID-19疫情在世界范圍內迅速擴散的同時，控制疾病流行和治療患者的手段仍然非常有限。目前，我們沒有確認的特效抗病毒療法來治療受到新冠病毒感染的患者。

　　一項被大家寄予厚望的候選抗病毒藥物是HIV蛋白酶抑制劑洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir）。這一組合吸引人的地方在于它們已經被廣泛使用，易于大量生產。中日友好醫院的曹彬教授率領的研究團隊進行了一項隨機、開放標簽臨床試驗，使用洛匹那韋/利托那韋組合治療COVID-19患者。19日《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了這項臨床研究的結果。試驗結果表明，使用洛匹那韋/利托那韋組合與標準護理相比，并沒有為嚴重COVID-19成人患者提供顯著益處。

　　試驗設計

　　這項臨床試驗總計招募了199名經過實驗室檢測確認的COVID-19患者。99名被納入使用洛匹那韋/利托那韋治療組，100名納入標準護理組。這些患者在呼吸空氣時氧飽和度小于94%，或者PaO2/FiO2指數小于300 mm Hg。被納入洛匹那韋/利托那韋治療組的患者除了接受標準護理以外，服用洛匹那韋/利托那韋14天，每日兩次。試驗的主要終點為臨床改善所需時間（time to clinical improvement），定義為從隨機入組到出院，或者綜合指數改進兩個點所需的時間。

　　試驗結果

　　在試驗的主要終點方面，洛匹那韋/利托那韋與標準護理相比，在意向治療患者群（ITT）中，在中位臨床改善所需時間方面并沒有提供顯著益處，兩者均為16天（臨床改善風險比1.31， 95% CI，0.95-1.85，P=0.09）。

　　在試驗次要終點方面，治療組患者的28天死亡率在數值上低于對照組（19.2%比25.0%，治療組死亡率降低5.8個百分點，95% CI，-17.3-5.7）。治療組的患者在重癥監護室（ICU）中接受護理的時間短于對照組（6天比11天，縮短5天，95% CI，-9-0）。在試驗第14天時，治療組獲得臨床改善的患者比例高于對照組（45.5%比30.0%，95% CI，2.2-28.8）。

　　在安全性方面，治療組（48.4%）和對照組（49.5%）出現不良事件的比例相似。治療組（19次）出現嚴重不良事件的數目小于對照組（32次），不過更多治療組患者出現更多胃腸道不良事件。

　　研究人員同時沒有發現洛匹那韋/利托那韋能夠顯著降低患者體內病毒RNA的載荷。

　　一些討論

　　研究人員表示，雖然洛匹那韋/利托那韋組合未能為COVID-19患者提供顯著益處，但這一試驗能夠為未來的臨床試驗設計提供經驗。在與這篇論文同時發表的評論中，作者指出，洛匹那韋/利托那韋效果不明顯可能有多種原因，接受治療的患者癥狀已經比較嚴重，而且體外試驗中洛匹那韋有效抑制新冠病毒的濃度可能高于在患者體內達到的濃度。

　　即便如此，評論作者對曹彬團隊的努力表示贊賞，他們的工作表明，即使在武漢當時的艱難條件下，迅速啟動高質量設計的隨機臨床試驗是可能的。不管這樣的臨床試驗結果積極與否，它們都將對COVID-19患者的護理產生重要影響。