液態活檢，“檢”的是什么？

液態活檢是一種利用高通量測序儀來檢測漂浮在血液中小DNA碎片。這些碎片可能來自死亡的細胞，只要血液中存在“外來”DNA，如來自胎盤、腫瘤或者移植器官等的DNA碎片，都能利用液態活檢進行檢測。液態活檢通過一個簡單的血液檢測可對遺傳侵入進行定位、研究和監控，目前該檢測的應用領域迅速增長。那么液態活檢，檢的是什么呢？

1.唐氏綜合癥

到目前為止，液態活檢的主要商業應用在產前醫學領域。從2011年開始，就有多家公司推出無創產前檢測（簡稱NIPT），通過母親血液對胎兒進行唐氏綜合癥篩查。這種檢測通常是計算基因片段并確定胎兒的染色體數目是否正常。這種檢測越來越流行：根據美國塔夫茨大學母嬰研究中心主任Diana Bianchi介紹，每年大約有超過一百萬例NIPT檢測。為了進一步診斷唐氏綜合癥，還需要進行羊膜囊或胎盤的活檢（羊膜穿刺術或絨膜絨毛取樣）。但NIPT檢測的數量有下降的趨勢，因為NIPT很容易忽略一些問題。根據Bianchi報道，近四年在美國羊膜穿刺率下降了80%。

2.罕見的先天性疾病

NIPT還可揭示染色體之外的胎兒基因組，可鑒別出DNA片段的微小缺失（稱為基因微缺失），這些基因微缺失可能導致罕見疾病，例如貓叫綜合癥。目前已有公司開始在基因微缺失領域提供測試，但高假陽性率可能會帶來一定的困擾。與疾病的患病率相比，該技術檢測出現錯誤的概率還是很小的。

對于未出生嬰兒的基因，我們了解的越來越多。斯坦福大學的研究人員已證明他們可通過目前的血液檢測來知曉胎兒的整個基因組。液態活檢研究的另一個領域是如何鑒別出DNA的差異，因為一個字母的基因突變就可導致單基因疾病如囊性纖維化、地中海貧血等。今年Berry Genomics研究團隊與中國學者合作，利用胎兒血液檢測篩查出一些胎兒患有威爾遜疾病，該疾病屬于先天性銅代謝障礙性疾病。

3.性別鑒定
如果孕婦血液中含有Y染色體片段，那么胎兒是男孩，否則反之。性別鑒定最簡單方法是使用液態活檢。因為這種方法很簡單，因此一些公司采用直接面向消費者的銷售模式。有一種產品稱為Sneakpeek，零售價為169美元，消費者只需寄送一滴血，九周之后便得知結果。（但如果一個女性自身就含有一個Y染色體，那么這種檢測結果將會不準確）

4.親子鑒定

檢測公司Natera以及合作伙伴DNA診斷中心提供液態活檢來進行親子鑒定，這個測試最早可在懷孕九周之后執行，費用為795美元。在液態活檢之前，對胎兒進行親子鑒定的唯一途徑是在胎兒15周后進行活檢。但液態活檢進行親子鑒定存在的一個問題是需要采集父親的血液樣本。

5.癌癥治療

去年Guardant Health以及Personal Genome Diagnostics 就已經開始提供癌癥檢測領域的液態活檢測試服務，通過檢測血液中碎片基因的突變來剖析個體癌癥。這種檢測可確定病人的藥物治療方案，根據引起的癌癥的特定基因突變，可設計更有針對性的藥物。液態活檢還可多次鑒定出新突變。因為血液中腫瘤DNA與腫瘤大小大致呈正比，因此液態活檢還可以判斷手術或藥物的治療效果。液態活檢在肺癌的評估中尤為重要，而普通活檢難以做到。

6.癌癥的預測

液態活檢未來最引人注目的應用領域是在出現癌癥癥狀之前發現癌癥。有研究表明，在許多情況下，液態活檢可比成像檢測更早檢測出癌癥。目前，這種篩查仍處在早期發展階段，可能還需要數年的時間來證明。Natera公司表示他們正在利用液態活檢技術對長期吸煙者以及具有乳腺癌和卵巢癌家族史的女性進行相關的早期癌癥檢測。

7.器官排異
腎臟、心臟或肝臟移植被視為是基因組移植，接受捐贈器官者將擁有外來細胞DNA。醫生認為通過液態活檢可判斷接受移植者是否排斥外來器官：外來器官太多的DNA意味著受排斥的概率會更大。2014年，斯坦福大學的研究人員在44名成年人和21名小兒心臟移植患者的血液樣本中發現器官排異現象。液態活檢與心臟組織活檢的效果相似，液態活檢同樣對骨髓移植的患者有幫助。

8.I型糖尿病

在I型糖尿病中，由于免疫反應機體殺死自身胰島素β細胞。今年一個美國科學家小組采集了50個I型糖尿病高風險患者的血液，試圖檢測出過量的β細胞基因，這些基因是細胞死亡的標志。科學家們開發了一種有趣而重要的方法來檢測β細胞基因。在這些細胞中，胰島素基因發生了生化改變（去甲基化），從而可以被打開。而在其他組織中胰島素基因被甲基化后關閉。測序儀可檢測到DNA鏈是否被甲基化，這使得科學家們能大致了解從β細胞中流出的DNA的數量。對于癌癥的早期檢測，分析甲基化模式可使科學家們確定癌癥的位置，因為每個器官都有自己基因開關模式。

血液游離DNA碎片檢測在產前醫學領域中已經有一定的商業價值，且很有可能成為重要的癌癥檢測手段，同時液態活檢還有許多其他用途，目前仍在探索中。