清除RNA結合蛋白或能顯著改善惡性白血病患者的生存率

　　盡管在治療方法上取得了顯著的進展，但MLL重排白血病患者的預后仍然較差。近日，一篇發表在國際雜志Leukemia上題為“The RNA-binding protein IGF2BP3 is critical for MLL-AF4-mediated leukemogenesis”的研究報告中，來自加州大學洛杉磯分校等機構的科學家們通過對小鼠進行研究發現，移除一種在罕見惡性白血病中過量表達的蛋白或能減緩癌癥的發生，并能顯著增加患者生存的可能性。相關研究結果有望幫助開發出治療特定類型癌癥的靶向性療法，這類癌癥往往擁有高水平的RNA結合蛋白IGF2BP3，尤其是以混合系白血病（MLL）基因的染色體重排為特征的急性淋巴細胞和骨髓性白血病。

　　在這些MLL重排的白血病中，IGF2BP3能吸附到攜帶編碼癌癥相關蛋白的遺傳指令的特定RNA分子上，這就會明顯放大癌癥的進展；被診斷為這類亞型的兒童和成年人往往在治療后預后不佳，且面臨較高的癌癥復發風險。研究者Dinesh Rao說道，這類白血病往往更具侵襲性，因為其能快速分裂和擴散。而且這種疾病也難以治療，即使使用諸如CAR-T細胞療法和博納吐單抗（blinatumomab）等新型靶向性免疫療法亦是如此。

　　白血病往往始于骨髓，通常會有遺傳突變所刺激，這些遺傳突變會促進骨髓中的干細胞產生過多的白細胞，從而影響機體抵御感染的能力。文章中，研究者Rao等人早期識別出了IGF2BP3或能作為驅動白血病進展的一種特殊因子，尤其是MLL重排的白血病亞型，其往往能通過調節促進疾病進展的多種RNA信息來發揮作用。考慮到這一點，研究人員就想知道是否移除IGF2BP3蛋白或許就能阻斷白血病細胞的增殖，為了回答這一問題，研究人員利用基因編輯工具CRISPR-Cas9從MLL白血病小鼠和細胞系中移除了IGF2BP3蛋白，結果發現，這對白血病細胞的生存的影響非常顯著。

　　在IGF2BP3被剔除的白血病小鼠中，大約75%的小鼠的總體生存率都提高了，而且50%的小鼠徹底擺脫了白血病；此外研究者還觀察到，當IGF2BP3被移除后，小鼠機體的腫瘤負擔（機體腫瘤組織的總量）平均減少了4倍，而這是以脾臟的重量來衡量的。研究者Tiffany Tran說道，本文研究結果強調了IGF2BP3或能作為一種有吸引力且有價值的治療性靶點，通過靶向作用RNA結合蛋白，我們或許就能直接靶向作用癌細胞，從而僅留下健康的非癌變細胞。

　　MLL-AF4或會轉錄性地誘導IGF2BP3。

　　在靶向作用IGF2BP3的過程中，研究人員還發現，該蛋白對于小鼠機體中正常的血液發育并非必要，當該蛋白被移除后，造血系統似乎會看起來基本完好；甚至是完全缺乏該蛋白的小鼠也能正常發育。這讓研究人員覺得非常有意思，因為在癌癥中很多重要的蛋白對于正常組織也非常重要。研究者Rao補充道，該蛋白或許是一個有吸引力的靶點，因為目前我們在如何理解其在癌細胞中發揮作用上取得了一定進展，我們發現了其能結合的一些重要的RNA分子，這些分子能編碼其它的促癌蛋白，因此如果能夠移除IGF2BP3蛋白，研究人員或許就能修飾其它致癌蛋白的水平。

　　盡管研究人員在MLL白血病中將IGF2BP3作為靶點進行研究，但該蛋白仍然在15%-20%的其它癌癥類型中過度表達，包括膠質母細胞瘤、胰腺癌、肺癌和黑色素瘤。下一步研究人員將會進一步深入研究來立即是否移除IGF2BP3蛋白會對其它類型的癌癥產生強烈的效應，同時研究人員也希望能開發出新型小分子和基于RNA的療法，從而干預IGF2BP3蛋白的功能。

　　綜上，本文研究結果表明，IGF2BP3蛋白或許能作為多種疾病中一種極具吸引力的治療性靶點，從而就能為白血病的轉錄后調節提供重要的機制。