潰瘍性結腸炎又出新藥

近日，中科院上海藥物研究所研究員南發俊、謝欣等發現一種全新骨架的G蛋白偶聯受體84（GPR84）選擇性拮抗劑，口服可有效緩解炎癥性腸病模型小鼠的腸炎癥狀，療效優于臨床一線藥物美沙拉嗪。相關研究成果發表于《藥物化學雜志》。

GPR84是一種促炎型脂肪酸受體，可在炎性刺激下高表達而放大機體的免疫反應，被認為與多種炎癥或纖維化疾病的發生發展相關，如炎癥性腸病、肺纖維化、肝纖維化等。炎癥性腸病是一類腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，其病因不明，反復發作，需終身治療。因此，發現治療炎癥性腸病的新靶點及其靶向藥物有助于解決未被滿足的臨床需求。

在此前的研究中，研究團隊與上海市第十人民醫院教授劉占舉團隊合作，通過分析炎癥性腸病病人的腸粘膜組織樣本，并結合GPR84敲除小鼠的表型研究，證實了GPR84是治療炎癥性腸病的新靶點。

在GPR84靶向藥物的發現方面，研究團隊建立了基于GPR84鈣流信號的高通量篩選體系，對國家化合物樣品庫WNN系列的160,000個化合物開展了大規模隨機篩選，發現一個全新結構的GPR84拮抗劑CLH536。

隨后，研究團隊對CLH536開展了系統的構效關系研究，獲得了一系列高活性、高選擇性的GPR84拮抗劑。其中，代表性化合物33不僅具有較好的口服吸收和安全性，而且能靶向腸道分布，口服25 mg/kg起便對葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠炎癥性腸病有顯著的緩解作用，中高劑量組（50、100 mg/kg）的療效優于臨床一線藥物美沙拉嗪（200 mg/kg）。

據了解，該化合物正作為抗潰瘍性結腸炎候選藥物進行臨床前開發。目前該項目已與博驥源（上海）生物醫藥有限公司達成合作協議，并將于近期申報臨床。