病例資料
患者女性，42歲。主因鼻出血、咯血、月經過多、呼吸急促、虛弱并伴惡心嘔吐3天入院。既往史包括：系統性紅斑狼瘡使用羥氯喹 200mg/d和潑尼松 10mg/d治療持續6個月，抗磷脂抗體綜合征（APS）應用華法林治療，瓣膜性心臟病伴主動脈粘液瘤行生物瓣膜修復術，高血壓，高脂血癥，腦血管意外和慢性腎臟病II期。此次入院前7年，患者被診斷為APS并伴有三重抗磷脂抗體（APLA）陽性和狼瘡抗凝物陽性。
入院第1日，在將華法林換成依諾肝素進行擇期心臟導管插入術后，患者出現鼻出血和咯血。最初血流動力學穩定，入院后相關實驗室檢查見表1。
表1 實驗室檢查結果
患者由于出血而停止抗凝治療，并應用維生素K 10mg 逆轉華法林。溶血試驗顯示低結合珠蛋白、乳酸脫氫酶升高、間接高膽紅素血癥以及coombs試驗陽性。由于患者APS血清學陽性且在不到1周的時間內出血多器官衰竭表現，因此初步診斷為災難性抗磷脂綜合征（CAPS）。
入院第3日，患者開始靜脈應用甲基強的松龍 60 mg/d并繼續應用羥氯喹，啟用阿托伐醌預防肺孢子蟲肺炎。入院第7日，患者出現腎功能衰竭，需要進行透析和血漿置換治療而轉至重癥監護病房。為確定患者腎功能迅速惡化的原因，進行腎臟活檢，結果顯示為早期膜性增生性腎小球腎炎（MPGN）樣改變，C3、C4、免疫球蛋白A（IgA）染色陽性，補體C1q陰性并伴有間質纖維化，腎小管-毛細血管結構完整。符合慢性APS腎病特征，可能為II級狼瘡腎炎和中度間質纖維化伴腎小管萎縮。
患者從入院第7日開始持續進行血漿置換治療 1次/48h，共14天。由于血漿置換術后無改善，在入院第12天開始接受利妥昔單抗治療，在接下來的2周內共進行4次利妥昔單抗輸注，但由于CD19和CD20水平較低，未進一步應用利妥昔單抗治療。
入院第16天，患者出現右上肢疼痛，并出現雙側淺靜脈血栓形成，開始應用肝素治療。在住院的第3周，患者的血小板減少癥和APLA水平在沒有進行血漿置換的情況下進一步惡化，因此給予依庫珠單抗600 mg，同時預防性應用頭孢曲松1g/24h。當尿液分析（依庫珠單抗治療前送檢）結果為膿尿陽性時改為哌拉西林-他唑巴坦。尿培養顯示杜氏假絲酵母菌陽性，血培養保持無菌狀態。
入院第25天，患者開始出現低血壓、嗜睡和乳酸酸中毒，患者臨床情況惡化伴有嚴重容量超載和精神狀態改變，開始接受3次的隔日血液透析治療，之后腎功能隨尿量的改善而有所改善，但無法維持。積極進行利尿治療和白蛋白輸注以改善容量超載但無改善。患者開始進行持續靜脈-靜脈血液透析，由于低血壓并繼續應用去甲腎上腺素40 mcg/min和腎上腺素2 mcg/min治療。由于酸中毒進一步惡化，開始應用碳酸氫鈉滴注，抗生素升級為美羅培南以覆蓋超廣譜β內酰胺酶和院內革蘭氏陰性菌，由于住院時間延長、免疫功能受損和多條留置管而加用米卡芬凈。患者血流動力學不穩定，不能耐受血漿置換治療。
入院第5周，患者病情持續惡化。鑒于呼吸和精神狀態惡化，與家屬協商后放棄進一步插管搶救，患者最終去世。
討論分析
CAPS也稱為Asherson’s綜合征，在所有APS患者中占比不到1%。CAPS 治療主要集中在兩個方面，即抗凝治療與抑制炎癥因子風暴的免疫治療。其中抗凝治療對于治療血栓事件及后續治療至關重要。即抗凝治療 + 激素治療 + 血漿置換和/ 或丙種球蛋白三聯療法被認為是治療 CAPS 的重要手段。
肝素是CAPS抗凝治療的基礎，它通過抑制凝血酶、促進纖溶、抑制補體激活，以及可能存在的抑制 aPL 與細胞表面靶點的結合等機制發揮作用，目前被認為是CAPS的一線用藥。糖皮質激素和血漿置換治療已被證實可以提高生存率。靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)也被用于治療CAPS，IVIG 可能有效地迅速降低 aPL 滴度，并下調炎性水平，從而降低血栓形成風險。本例患者很快開始應用糖皮質激素和血漿置換治療，但對這些治療方法均產生抵抗。
對標準治療耐藥的CAPS可以采用利妥昔單抗治療，利妥昔單抗通過減少 B細胞的數量從而減少有害炎癥因子的產生。如果出現微血管病性溶血性貧血，利妥昔單抗可作為初始輔助治療；若存在抗凝禁忌，利妥昔單抗可作為替代輔助治療或難治性案例的二線治療。本例患者在經利妥昔單抗治療癥狀初步改善后病情繼續惡化，因此開始應用依庫珠單抗治療。
依庫珠單抗目前用于治療陣發性夜間血紅蛋白尿癥（PHN）、非典型尿毒癥綜合征（aHUS）、全身型重癥肌無力（gMG）以及視神經脊髓炎譜系障礙（NMOSD）。對于常規治療方法難以控制的 CAPS，可試用依庫珠單抗治療。本例患者開始接受600mg的誘導劑量治療，無法檢測到補體水平，表明有適當的藥物活性。
CAPS是一種罕見但可致命的疾病，早期診斷和及時治療對于 CAPS 患者的遠期預后具有重要意義。當診斷和鑒別診斷存在困難時，高度疑似病例，可適當放寬診斷標準以免錯過最佳的治療時機。