特異靶向自噬關鍵轉錄因子TFEB的小分子化合物研新進展

2月8日，PNAS發表了中國科學院上海有機化學研究所王婧研究員、俞飚院士研究團隊、房鵬飛研究員、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院馮海忠研究員合作的最新研究成果“特異抑制自噬關鍵轉錄因子TFEB的小分子化合物研發”。這項工作首次報道了具有明確作用機理，高效抑制自噬關鍵轉錄因子TFEB（transcription factor EB）的小分子化合物。

自噬促進腫瘤的快速生長，導致腫瘤對多種治療產生抗性。抑制自噬是一種很有前景的腫瘤治療策略。然而，目前缺乏適合臨床使用的有效的自噬抑制劑。探索新型自噬靶點和高效特異的自噬抑制劑具有重要意義。轉錄因子TFEB 是自噬的中心轉錄調節因子，系統調控溶酶體生物發生和功能相關基因的轉錄表達，直接響應外界營養狀態的改變，調控細胞自噬狀態。盡管大量研究表明TFEB在自噬調控過程中的核心作用，但是由于TFEB作為轉錄因子，沒有已知的可用于藥物設計的活性口袋，目前沒有直接、高效的TFEB小分子抑制劑報道。

圖1 小分子化合物EO在基因組水平選擇性抑制TFEB的轉錄活性   

圖2 小分子抑制劑EO與TFEB結合干擾CLEAR DNA識別，抑制自噬反應

上海有機所博士生林雨琦、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院博士生施琪琪為該論文的第一作者，上海有機所王婧研究員、房鵬飛研究員、俞飚院士、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院干細胞研究中心馮海忠研究員為該論文的共同通訊作者。這項工作得到了上海有機所丁克研究員、王震研究員大力支持。該研究得到了國家自然科學基金委、中國科學院、上海市科委的項目資助。

通過高靈敏度的篩選模型建立和高通量篩選，研究團隊發現一種美國食品和藥物管理局(FDA)批準的藥物小分子艾曲波帕(Eltrombopag, EO）可以顯著抑制TFEB。基于機制研究，團隊發現了EO通過結合TFEB的basic helix-loop-helix-leucine zipper（bHLH-LZ）結構域，特別是HLH結構域的底部表面，影響TFEB識別DNA。團隊通過進一步研究發現了小分子化合物EO，在體外和細胞環境中破壞TFEB-DNA相互作用，在基因組水平選擇性抑制TFEB的轉錄活性，以劑量依賴的方式抑制自噬，并在動物模型中增加膠質母細胞瘤對化療藥物替莫唑胺的敏感性。綜上，團隊首次研發了具有明確作用機理，高效特異的TFEB小分子抑制劑EO，為多種腫瘤類型治療提供了新的潛在協同治療方案。該項工作在PNAS雜志在線發表（https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2213670120）。